研究課題
本研究においては、ヒストンH3リジン27番のトリメチル化（H3K27me3）の制御異常が骨髄腫の発症や薬剤耐性に与える影響を明らかにする事を目的とし、H3K27me3の誘導酵素であるEZH2とそのホモログであるEZH1、またH3K27me3の脱メチル化酵素UTXの、骨髄腫細胞における生物学的意義の解明と、骨髄腫の薬剤耐性を克服するための分子基盤の構築を行ってきた。これまでに我々は、EZH2/EZH1共阻害剤であるUNC1999の抗骨髄腫効果を明らかにし、プロテアソーム阻害剤との併用療法が有望であることを示した。また骨髄腫細胞におけるEZH2の標的遺伝子の一つNR4A1を同定し、また併用療法の抗腫瘍効果のメカニズムを明らかにした。またEZH2の過剰発現が骨髄腫細胞の薬剤耐性化に関与していることを示した。これらの成果を2017年のClinical Cancer Research誌に発表した。最終年度においては、成熟B細胞のみでUTXのノックアウトとBRAF活性化変異が起こるコンパウンドマウスの解析を進めた。コンパウンドマウスの一定数において、形質細胞の著明な増生が骨髄・脾臓・リンパ節などに認められ、髄外病変を伴う多発性骨髄腫を発症して死亡した。マウス骨髄腫細胞の一部はin vitroで培養可能であり、更にNOGマウスへの2次移植によって骨髄腫様の病態を来した。腫瘍細胞のRNAシークエンスからgene set enrichment analysisを行うとMYCの標的遺伝子群がenrichしており、骨髄腫発症の一因であると考えられた。これらの成果を国内外の学会で発表した。更に詳細なエピゲノム解析や治療モデルとしての研究に発展中である。
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