EBウイルス関連腫瘍に対するiPS細胞由来T細胞療法の開発

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09842
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 安藤 美樹 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10424251)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: T-iPS / 抗原特異的CTL / 若返り / 安全システム / 自殺遺伝子 / EBウイルス関連リンパ腫 / T細胞療法

研究実績の概要

iPS細胞から誘導した抗原特異的細胞障害性T細胞(CTL)はもとの末梢血由来抗原特異的CTLと比較し、強い増殖力、テロメア長の伸展など機能的な若返りが特徴である。我々はマウスモデルを用い実際の抗腫瘍効果も検討したところ、強力な抗腫瘍効果と、もとの末梢血由来CTLで治療したマウス群より有意な生存期間の延長を確認できた。更に安全性を高めるため自殺遺伝子iCaspase9による細胞死誘導システムを導入し、副作用を薬剤で制御できることを確認した。有効性と安全性を確認できたので、臨床研究を目指し現在前臨床試験を行なっている。本研究では節外性NK/Tリンパ腫鼻型、ホジキン病などの複数のEBウイルス関連リンパ腫の患者末梢血からLMP1/2, EBNA, BZLF１抗原などの様々な抗原特異的CTLクローンを誘導後、T-iPS細胞を樹立、その後iPS細胞由来EBウイルス抗原特異的CTLを誘導しEBウイルス関連リンパ腫に対する抗腫瘍効果を検討している。現在10名のEBウイルス関連リンパ腫患者末梢血より、複数のEBウイルス抗原に対するCTL誘導に成功している。その後T-iPS細胞を樹立してiPS細胞由来CTLを誘導しており、EBウイルス感染細胞に対する抗原特異性や殺細胞効果を検証中である。T細胞機能評価後は、安全システムとして自殺遺伝子iCaspase9を、樹立したT-iPS細胞に導入し同様に安全性と有効性を検証する予定である。免疫チェックポイント阻害剤との併用効果の有無についても検討を行なっている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

前臨床試験にご登録いただいた患者数も当初の目標を大きく超え、多くの検体より抗原特異的CTLを誘導でき順調にT-iPSを樹立できている。既に若返りCTLを誘導確認後、T細胞機能評価を行えているものもあり、計画どおりおおむね順調に進展していると考えている。

今後の研究の推進方策

現在行なっている誘導、機能解析を継続し、より詳細な検討を進めていく予定である。

次年度使用額が生じた理由

平成２９年度は免疫不全マウスを用いる実験を行なう予定であり、使用額が増大することが予測できるため、次年度使用額に残している。

次年度使用額の使用計画

平成２９年度と３０年度で免疫不全マウスを購入し、抗腫瘍効果の確認をする予定である。

研究成果

• [国際共同研究] Baylor College of Medicine/Stanford University School of Medicine(U.S.A.)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Baylor College of Medicine/Stanford University School of Medicine
• [雑誌論文] “Off-the-shelf” Immunotherapy with iPSC-Derived Rejuvenated Cytotoxic T Lymphocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Miki Ando and Hiromitsu Nakauchi
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 47 ページ: 2-12
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2016.10.009.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fail-Safe System against Potential Tumorigenicity after Transplantation of iPSC Derivatives (2017)
  • 著者名/発表者名: Go Itakura, Soya Kawabata, Miki Ando, Yuichiro Nishiyama, Keiko Sugai, Masahiro Ozaki, Tsuyoshi Iida, Toshiki Ookubo, Kota Kojima, Rei Kashiwagi, Kaori Yasutake, Hiromitsu Nakauchi, Hiroyuki Miyoshi, Narihito Nagoshi, Jun Kohyama, Akio Iwanami, Morio Matsumoto, Masaya Nakamura, and Hideyuki Okano.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 8(3) ページ: 673-684
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.02.003.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 安全システムを備えたiPS細胞由来CTL療法の前臨床試験 (2017)
  • 著者名/発表者名: 安藤美樹、石井翠、崎山祐未、渡部素夫、山崎聡、山口智之、西村聡修 安藤純、大坂顯通、小松則夫、Malcolm K Brenner、中内啓光
  • 学会等名: 第16回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 仙台、日本
  • 年月日: 2017-03-09
• [学会発表] 安全システムを備えたiPS細胞由来CTL療法の前臨床試験 (2017)
  • 著者名/発表者名: 安藤美樹
  • 学会等名: AMED 『革新的先端研究開発支援事業 LEAP』協賛シンポジウム
  • 発表場所: 東京、日本
  • 年月日: 2017-03-06
  • 招待講演
• [学会発表] “Preclinical Study of iPSC-Derived T cell Therapy with a Safeguard System” (2016)
  • 著者名/発表者名: Miki Ando
  • 学会等名: 2016 World Alliance Forum in San Francisco
  • 発表場所: San Francisco, U.S.A.
  • 年月日: 2016-11-21 – 2016-11-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] “iPSC-derived T-Cell Therapy with the Safeguard System Targeting EBV-associated lymphoma” (2016)
  • 著者名/発表者名: Miki Ando, Toshinobu Nishimura, Satoshi Yamazaki, Jun Ando, Malcolm K. Brenner, Akimichi Osaka, Norio Komatsu and Hiromitsu Nakauchi
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜、神奈川県
  • 年月日: 2016-10-15
• [学会発表] Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Rejuvenated T-Cell Therapy with Suicide Gene-based Safeguard System (2016)
  • 著者名/発表者名: Miki Ando, Toshinobu Nishimura, Satoshi Yamazaki, Tomoyuki Yamaguchi, Malcolm K. Brenner and Hiromitsu Nakauchi
  • 学会等名: ISSCR 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, U.S.A.
  • 年月日: 2016-06-22 – 2016-06-25
  • 国際学会
• [図書] ウイルス関連腫瘍に対する安全で有効なiPS細胞由来抗原特異的CTL療法 (2016)
  • 著者名/発表者名: 安藤美樹、中内啓光
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: “感染 炎症 免疫”, 羊土社