細胞内コレステロールを標的とする新規の白血病治療法の開発

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09851
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 久保田 寧 佐賀大学, 医学部, 病院講師 (60570413)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: シクロデキストリン

研究実績の概要

難溶性医薬品の溶媒である2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン (HP-β-CyD) が、慢性骨髄性白血病 (CML) 細胞からコレステロールを引き抜き、CML細胞のみならずCML幹細胞にも抗腫瘍作用を示す可能性を見出した (PLoS One. 2015)。本研究では、HP-β-CyDの作用機序をより明確にするとともに、最近の治療法の進歩に乏しい急性骨髄性白血病 (AML) に対する効果についても検討する。さらに臨床応用に向けて、より高い効果を得るために、葉酸など各種修飾を加えたHP-β-CyD の効果についても調べる。
HP-β-CyDの細胞増殖抑制作用がCMLのみではなく他の白血病細胞株でもみられるのかどうかについて調べた。急性骨髄性白血病細胞株HL-60、急性リンパ性白血病細胞株NALM6、T細胞性白血病細胞株Jurkat、MOLT4、成人T細胞白血病細胞株MT1、MT2それぞれでMTTアッセイを行った。いずれの細胞株もIC50は4－8mMであり、対照として用いた肝細胞より有意に低い濃度であった。次にこれらの細胞がCML細胞株と同様にHP-β-CyD曝露によって細胞周期停止をきたすかどうか調べた。その結果、CML細胞株と同じようにG2/M期で細胞周期が停止することがわかった。今後は急性骨髄性白血病細胞を主要なターゲットとして実験を進めていく予定としている。葉酸修飾HP-β-CyDをCML細胞株に曝露したところ、従来から使用しているHP-β-CyDの100分の1以下の濃度で同等の有効性を示すことがわかった。したがって、葉酸修飾HP-β-CyDは、CML細胞に対して無修飾のHP-β-CyDよりもはるかに低濃度で白血病細胞に対して増殖阻害効果を有する可能性が示唆されている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

試薬の調整に時間を要していることからやや遅れている。

今後の研究の推進方策

研究計画のとおりに急性骨髄性白血病細胞株に対するシクロデキストリンの抗白血病作用の検証を引き続き行う。葉酸修飾シクロデキストリンについてもその効果を調べる。

次年度使用額が生じた理由

今年度はあまり高額な試薬や設備を必要とする実験系を汲むことが少なかったことが次年度使用額が生じた大きな要因と考える。次年度は、より多数の細胞株を用いて様々なアッセイを行うこと、またin vivoでのマウス白血病モデルを使っての実験を計画している。したがって免疫不全マウス購入費や飼育費に多額の費用が必要になるものと想定される。

研究成果

• [雑誌論文] Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma involving the central nervous system (2018)
  • 著者名/発表者名: Kubota Yasushi、Kusaba Kana
  • 雑誌名: Blood 巻: 131 ページ: 1765～1765
  • DOI: 10.1182/blood-2017-11-819136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment of post-transplant relapsed adult T cell leukemia after cord blood transplantation with low-dose, short-term lenalidomide (2018)
  • 著者名/発表者名: Ando Toshihiko、Kojima Kensuke、Sano Haruhiko、Kidoguchi Keisuke、Kusaba Kana、Yoshimura Mariko、Yokoo Masako、Kubota Yasushi、Nakamura Hideaki、Takase Yukari、Aishima Shinichi、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Leukemia & Lymphoma 巻: in press ページ: 1～4
  • DOI: 10.1080/10428194.2018.1427859
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation Followed by Bortezomib Maintenance in a Patient with Relapsed CD138-low Multiple Solitary Plasmacytomas Harboring a 17p Deletion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitamura H, Kubota Y, Yamaguchi K, Kamachi K, Nishioka A, Yokoo M, Shindo T, Ando T, Kojima K, Kimura S.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 57 ページ: 855-860
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9446-17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synchronous mantle cell lymphoma and lung adenocarcinoma presenting in a pleural effusion: A rare tumour combination and a potential pitfall of cytodiagnosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kai K.、Ryu Y.、Kamochi K.、Nishioka A.、Kubota Y.、Nakamura M.、Kimura S.、Sueoka E.、Aishima S.
  • 雑誌名: Cytopathology 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1111/cyt.12532
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three coexisting lymphomas in a single patient: composite lymphoma derived from a common germinal center B-cell precursor and unrelated discordant lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishioka Atsujiro、Ureshino Hiroshi、Ando Toshihiko、Kizuka Haruna、Kusaba Kana、Sano Haruhiko、Itamura Hidekazu、Kubota Yasushi、Kojima Kensuke、Ohshima Koichi、Kimura Shinya
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2370-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tocilizumab for severe cytokine-release syndrome after haploidentical donor transplantation in a patient with refractory Epstein-Barr virus-positive diffuse large B-cell lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Ureshino Hiroshi、Ando Toshihiko、Kizuka Haruna、Kusaba Kana、Sano Haruhiko、Nishioka Atsujiro、Itamura Hidekazu、Shindo Takero、Kubota Yasushi、Kojima Kensuke、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Hematological Oncology 巻: 36 ページ: 324～327
  • DOI: 10.1002/hon.2481
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peculiar cold-induced leukoagglutination in Mycoplasma pneumoniae pneumonia (2017)
  • 著者名/発表者名: Kubota Yasushi、Hirakawa Yuka、Wakayama Kazuo、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Turkish Journal of Hematology 巻: 34 ページ: 354-355
  • DOI: 10.4274/tjh.2017.0203
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elderly Patients With Chronic Myeloid Leukemia Benefit From a Dasatinib Dose as Low as 20 mg (2017)
  • 著者名/発表者名: Itamura Hidekazu、Kubota Yasushi、Shindo Takero、Ando Toshihiko、Kojima Kensuke、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia 巻: 17 ページ: 370～374
  • DOI: 10.1016/j.clml.2017.02.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] 5q? syndrome-like features as the first manifestation of myelodysplastic syndrome in a patient with an unbalanced whole-arm translocation der(5;19)(p10;q10) (2017)
  • 著者名/発表者名: Ureshino Hiroshi、Kizuka Haruna、Kusaba Kana、Sano Haruhiko、Nishioka Atsujiro、Shindo Takero、Kubota Yasushi、Ando Toshihiko、Kojima Kensuke、Kimura Shinya
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 105 ページ: 692～696
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2160-6
  • 査読あり
• [学会発表] Randomized Phase II Study of R-CHOP-14 Versus R-CHOP-14 Followed By Chaser As Induction Therapy for High-Dose Chemotherapy (HDT), LEED, and Autologous Stem-Cell Transplantation (ASCT) in Poor-Risk Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): Japan Clinical Oncology Group (JCOG) Study (JCOG0908) (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshitoyo Kagami, Yasushi Kubota et al
  • 学会等名: 59th Annual Meeting of the American Society of Hematology (59th ASH Annual Meeting)
• [学会発表] Ponatinib for relapsed Ph+ leukemia with T315I mutation after allogeneic stem cell transplantation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kana Kusaba, Yasushi Kubota, Haruhiko Sano, Haruna Kizuka, Hidekazu Itamura, Toshihiko Ando, Kensuke Kojima, Masatomo Miura, Naoto Takahashi, Koichi Ohshima, Shinya Kimura
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 劇症型心筋症として発症した骨髄移植後のcGVHDの1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木塚遥菜、安藤寿彦、七田茂輝、草場香那、佐野晴彦、板村英和、下村光洋、進藤岳郎、久保田寧、小島研介、野出孝一、木村晋也
  • 学会等名: 第7回日本血液学会九州地方会
• [学会発表] B+O血液型キメラにおいて不規則抗Bが疑われた一症例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中尾真実、山田麻里江、山田尚友、久保田寧、木村晋也、末岡榮三朗
  • 学会等名: 日本輸血・細胞治療学会九州支部会 第64回総会・第85回例会
• [学会発表] 当院で作製した輸血検査DVDを用いた地域への貢献について (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田麻里江、山田尚友、中尾真実、久保田寧、木村晋也、末岡榮三朗
  • 学会等名: 日本輸血・細胞治療学会九州支部会 第64回総会・第85回例会