細胞内コレステロールを標的とする新規の白血病治療法の開発

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09851
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 久保田 寧 佐賀大学, 医学部, 病院講師 (60570413)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: シクロデキストリン / 葉酸受容体 / 白血病細胞

研究実績の概要

難溶性医薬品の溶媒である2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン (HP-β-CyD) が、慢性骨髄性白血病 (CML) 細胞からコレステロールを引き抜き、CML細胞のみならずCML幹細胞にも抗腫瘍作用を示す可能性を見出した (PLoS One. 2015)。本研究では、HP-β-CyDの作用機序をより明確にするとともに、最近の治療法の進歩に乏しい急性骨髄性白血病 (AML) に対する効果についても検討する。さらに臨床応用に向けて、より高い効果を得るために、葉酸など各種修飾を加えたHP-β-CyD の効果についても調べる。
HP-β-CyDの細胞増殖抑制作用がCMLのみではなく他の白血病細胞株でもみられるのかどうかについて調べた。急性骨髄性白血病細胞株HL-60、急性リンパ性白血病細胞株NALM6、T細胞性白血病細胞株Jurkat、MOLT4、成人T細胞白血病細胞株MT1、MT2それぞれでMTTアッセイを行った。いずれの細胞株もIC50は4－8mMであり、対照として用いた肝細胞より有意に低い濃度であった。次にこれらの細胞がCML細胞株と同様にHP-β-CyD曝露によって細胞周期停止をきたすかどうか調べた。その結果、CML細胞株と同じようにG2/M期で細胞周期が停止することがわかった。今後は急性骨髄性白血病細胞を主要なターゲットとして実験を進めていく
予定としている。
また、葉酸修飾HP-β-CyDをCML細胞株やAML細胞株に曝露したところ、従来から使用しているHP-β-CyDの100分の1以下の濃度で同等の有効性を示すことがわかった。したがって、葉酸修飾HP-β-CyDは、CML細胞に対して無修飾のHP-β-CyDよりもはるかに低濃度で白血病細胞に対して増殖阻害効果を有する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

検証に必要なアッセイ分の大量の葉酸修飾シクロデキストリンの合成が難しく、その合成を待っている。

今後の研究の推進方策

研究計画のとおりに急性骨髄性白血病細胞株に対するシクロデキストリンの抗白血病作用の検証を引き続き行う。葉酸修飾シクロデキストリンについてもその効果を調べる。

次年度使用額が生じた理由

主目的である、葉酸修飾シクロデキストリンの白血病の治療効果を検証するために必要な十分量の精製が難しく時間を要しており、その分の遅れがあるために次年度使用額が生じている。調達でき次第、当初より計画しているアッセイを行い、抗白血病作用を検証する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Primary Chest Wall MYC/BCL6 Double-hit Lymphoma with t (3;7) (q27;p12) and t (8;14) (q24;q32) Translocations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamachi K, Kubota Y, Nagaie T, Yamaguchi K, Ogusu S, Kidoguchi K, Kusaba K, Kizuka-Sano H, Nishioka A, Yoshimura M, Yokoo M, Ando T, Kai K, Kojima K, Ohshima K, Sueoka E, Kimura S.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2532-18.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical impact of the CONUT score and mogamulizumab in adult T cell leukemia/lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ureshino H, Kusaba K, Kidoguchi K, Sano H, Nishioka A, Itamura H, Yoshimura M, Yokoo M, Shindo T, Kubota Y, Ando T, Kojima K, Sueoka E, Kimura S.
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 98 ページ: 465-471
  • DOI: 10.1007/s00277-018-3502-7.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute myeloid leukemia with t(19;21)(q13;q22) and marked eosinophilia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kubota Y, Kamachi K, Wakayama K, Kitamura H, Yoshihara M, Hisatomi T, Fukushima N, Ichinohe T, Sueoka E, Kimura S.
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 98 ページ: 221-222
  • DOI: 10.1007/s00277-018-3408-4.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic impact of low allelic ratio FLT3-ITD and NPM1 mutation in acute myeloid leukemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi M, Yamaguchi H, Najima Y, Usuki K, Ueki T, Oh I, Mori S, Kawata E, Uoshima N, Kobayashi Y, Kako S, Tajika K, Gomi S, Shono K, Kayamori K, Hagihara M, Kanda J, Uchiyama H, Kuroda J, Uchida N, Kubota Y, Kimura S, et al.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 2 ページ: 2744-2754
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018020305.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma involving the central nervous system. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kubota Y, Kusaba K.
  • 雑誌名: Blood 巻: 131 ページ: 1765
  • DOI: 10.1182/blood-2017-11-819136.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful treatment of post-transplant relapsed adult T cell leukemia after cord blood transplantation with low-dose, short-term lenalidomide. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ando T, Kojima K, Sano H, Kidoguchi K, Kusaba K, Yoshimura M, Yokoo M, Kubota Y, Nakamura H, Takase Y, Aishima S, Kimura S.
  • 雑誌名: Leukemia and Lymphoma 巻: 59 ページ: 2474-2477
  • DOI: 10.1080/10428194.2018.1427859.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Three coexisting lymphomas in a single patient: composite lymphoma derived from a common germinal center B-cell precursor and unrelated discordant lymphoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishioka A, Ureshino H, Ando T, Kizuka H, Kusaba K, Sano H, Itamura H, Kubota Y, Kojima K, Ohshima K, Kimura S.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 107 ページ: 703-708
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2370-6.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 単一上皮親和性腸管T細胞リンパ腫に対しタンデム自家・同種移植を施行した一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 草場香那、久保田寧、城戸口啓介、佐野晴彦、吉村麻里子、横尾眞子、安藤寿彦、甲斐敬太、小島研介、大島孝一、木村晋也
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 新たな核酸医薬技術、レナ核酸によるBCR-ABLの抑制効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 星子亨幹、久保田寧、中川原慧美、秋澤拓也、渡邉達郎、谷川原万顕、矢野純一、木村晋也
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 大量化療前導入治療R-CHOP-14とR-CHOP-14/CHASERの比較試験：JCOG0908 (2018)
  • 著者名/発表者名: Dai Maruyama, Yoshitoyo Kagami, Taro Shibata, Kensei Tobinai, Kazuhito Yamamoto, Yoshitaka Imaizumi, Toshiki Uchida, Kazuyuki Shimada, Koichiro Minauchi, Noriko Fukuhara, Hirofumi Kobayashi, Nobuhiko Yamauchi, Hedeki Tsujimura, Akira Hangaishi, Ryo Tominaga, Yasushi Kubota, et al.
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 急性骨髄性白血病におけるFLT3-ITD低アレル比とNPM1の予後因子としての重要性 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nana Nakajima, Masahiro Sakaguchi, Yuho Najima, Kensuke Usuki, Toshimitsu Ueki, Iekuni Oh, Sinichiro Mori, Eri Kawata, Nobuhiko Uoshima, Yutaka Kobayashi, Shinichi Kako, Kenji Tajika, Katsuhiro Shono, Kensuke Kayamori, Masao Hagihara, Junya Kanda, Hitoji Uchiyama, Junya Kuroda, Naoyuki Uchida, Yasushi Kubota, et al.
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 造血器疾患における中心静脈カテーテル関連血流感染症のサーベイランスと中心静脈カテーテル挿入時の環境リスク因子の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 北村浩晃、久保田寧
  • 学会等名: 第88回日本感染症学会西日本地方会学術集会
• [学会発表] 免疫グロブリン大量静注療法により抗Aが移行し、O型赤血球製剤を輸血した1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山田麻里江、山田尚友、中尾真実、久保田寧、木村晋也、末岡榮三朗
  • 学会等名: 日本輸血・細胞治療学会九州支部第64回総会・第86回例会