多発性骨髄腫における分子標的薬の効果を予測する血液中バイオマーカーの同定

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09855
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 飯田 真介 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (50295614)
• 研究分担者: 桶本 和男 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 助教 (50415486) [辞退] ; 前川 京子 同志社女子大学, 薬学部, 教授 (70270626)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 多発性骨髄腫 / 血液中バイオマーカー / cell free DNA / 脂質メタボロミクス / ボルテゾミブ / 臨床効果 / 末梢神経障害

研究実績の概要

本研究は、多発性骨髄腫(MM)患者の末梢血（血漿や血清など）中の分子を網羅的に解析し、MMの進展や分子標的薬の感受性を予測しうる因子を同定することである。2019年度は、1) t(14;16)転座陽性MM患者の血清中のcell free DNA (cfDNA)を解析し、病態の進展に関わる遺伝子変異を経時的に解析、そして2) ボルテゾミブ＋デキサメタゾン併用(Bd)療法の効果と末梢神経障害を予測しうる血清中脂質解析を実施した。
1) 末梢血cfDNA量と遺伝子変異数は、各患者とも腫瘍の進展経過とともに増加していた。MMの治療過程においては、再発を繰り返すたびに髄外腫瘤・臓器病変・胸腹水などの全身性病変が認められる。本研究で解析した4例でも治療経過中に髄外病変が多発していたため、末梢血cfDNA量の増加は髄外病変形成クローンの出現を反映した可能性がある。今後、髄外病変と骨髄中形質細胞の遺伝子変異の差異の検討を行う予定である。
2) ボルテゾミブ＋デキサメタゾン併用(Bd)療法を受けた59名の治療開始前の脂質組成、特に燐脂質、スフィンゴ脂質、中性脂質、多価不飽和脂肪酸およびその酸化体についてUPLC-TOFMSとUPLC/MS/MSを用いて解析し、治療奏効レベルとグレード2以上の末梢神経障害の発生との関連を解析した。MM患者血清中に385種類の脂質代謝物が同定され、その中で数種類のglycerophospholipids、sphingolipidsとcholesteryl esterの低値が非奏効に関連し、数種類のlysophosphatidylcholines (LPCs)、PCs、DG、TGや8,9-diHETrE、14,15-diHETEの高値がグレード2以上の末梢神経障害の発症と関連していた。探索的な研究であるため、今後の大規模前向き臨床試験での検証を計画している。

研究成果

• [雑誌論文] Serum lipidomics for exploring biomarkers of bortezomib therapy in patients with multiple myeloma (2019)
  • 著者名/発表者名: Maekawa Keiko、Ri Masaki、Nakajima Miki、Sekine Akihiro、Ueda Ryuzo、Tohkin Masahiro、Miyata Naoki、Saito Yoshiro、Iida Shinsuke
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 ページ: 3267～3274
  • DOI: 10.1111/cas.14178
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma cell myeloma positive for t(14;20) with relapse in the central nervous system (2019)
  • 著者名/発表者名: Murase Takayuki、Inagaki Atsushi、Masaki Ayako、Fujii Keiichiro、Narita Tomoko、Ri Masaki、Hanamura Ichiro、Iida Shinsuke、Inagaki Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Clinical and Experimental Hematopathology 巻: 59 ページ: 135～139
  • DOI: 10.3960/jslrt.19011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemistry for identification ofCCND1,NSD2, andMAFgene rearrangements in plasma cell myeloma (2019)
  • 著者名/発表者名: Murase Takayuki、Ri Masaki、Narita Tomoko、Fujii Keiichiro、Masaki Ayako、Iida Shinsuke、Inagaki Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 ページ: 2600～2606
  • DOI: 10.1111/cas.14109
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 1.Lipidomic profiling of plasma samples in patients with newly diagnosed multiple myeloma; a biomarker study for predicting the response and toxicity of Melphalan, Prednisolone, and Bortezomib (MPB) regimen: an ancillary study of JCOG1105 (JCOG1105A1) (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ri, Shinsuke Iida, Dai Maruyama, Kosuke Saito, Yoshiro Saito, Satoshi Osaga, Masahiro Tohkin, Naoki Miyata, Noriko Fukuhara, Kana Miyazaki, Norifumi Tsukamoto, Hideki Tsujimura, Makoto Yoshimitsu, Kenichi Miyamoto, Kunihiro Tsukasaki, and Hirokazu Nagai
  • 学会等名: 61st. Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive genetic analysis of multiple myeloma in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanamori T, Sanada M, Ri M, Ueno H, Nishijima D, Yasuda T, Aoki S, Asano A, Tachita T, Kinoshita S, Narita T, Ito A, Kusumoto S, Masuda Y, Kobayashi N, Shiozawa Y, Yoshida K, Nakagawa M, Nannya Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Komatsu H, Miyano S, Handa H, Ogawa S, Iida S
  • 学会等名: 24th. Congress of European Hematology Association
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of expression levels, mutations, and methylation status of CRBN-related genes pre- and post-lenalidomide treatment in multiple myeloma (2019)
  • 著者名/発表者名: Tachita T, Kinoshita S, Ri M, Aoki S, Asano A, Kanamori T, Totani H, Asao Y, Narita T, Ito A, Kusumoto S, Komatsu H, Iida S
  • 学会等名: 24th. Congress of European Hematology Association
  • 国際学会