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2016 年度 実施状況報告書

変異CALR遺伝子によるサイトカイン受容体活性化の分子基盤の解明

研究課題

研究課題/領域番号 16K09859
研究機関順天堂大学

研究代表者

荒木 真理人  順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80613843)

研究分担者 森下 総司  順天堂大学, 医学部, 助教 (10635866)
小松 則夫  順天堂大学, 医学部, 教授 (50186798)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワードcalreticulin / thrombopoietin / 骨髄増殖性腫瘍 / MPL
研究実績の概要

フィラデルフィア染色体陰性の骨髄増殖性腫瘍(MPN)は、造血幹細胞の異常によって一系統以上の骨髄性細胞のクロ―ナルな増殖をきたす血液疾患である。2005年に、MPN患者において、サイトカイン受容体シグナル伝達において中心的な役割を果たす、チロシンキナーゼJAK2を恒常的に活性化する変異が見出された。この発見により、少なくともJAK2変異を有するMPN患者では、サイトカインシグナル伝達系の機能亢進によりMPNが発症していることが強く示唆され、その後のJAK2阻害薬の開発と、MPN患者への使用へと結びついた。しかしJAK2阻害薬は、患者の全身症状や脾腫を改善するものの、腫瘍細胞を完全に排除することができないことから根治に至らない。MPNの根本的な治療法としては、骨髄移植があるが、治療関連死のリスクや、移植不適応症例が多いことなどから、実際に移植の行われる症例はごくわずかである。これらのことから、MPN発症メカニズムの理解に基づき、完治を目指す新たな治療戦略の開発が望まれている。本研究課題では、MPNの新規治療戦略の立案に必要な骨髄増殖性腫瘍発症の分子基盤を明らかにすることを目的として、MPN患者の一部に共通して見出される、機能不明のCALR遺伝子変異によるMPN発症メカニズムの解明に取り組んでいる。これまでに、変異型CALR遺伝子をUT-7/TPO細胞に導入し、細胞がサイトカイン非依存性に増殖すること、このような腫瘍性増殖にTPO受容体MPLが必須であること、変異型CALR蛋白質がMPLと相互作用すること、さらには、その相互作用が変異型CALRに特異的に存在するカルボキシル末端のアミノ酸配列に依存して生じることを明らかにした。これらにより変異型CALRがどのような分子と協調して細胞を腫瘍化していることが示された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

変異型CALR遺伝子がサイトカイン非依存性の細胞増殖を引き起こすこと、MPLと協調的に働くことを見出し、論文として報告をしたことから、研究は当初の計画以上に進展している。

今後の研究の推進方策

今後は、変異型CALR遺伝子が、どのようにしてMPLと相互作用し、下流シグナルの活性化を引き起こしているのか、さらに詳細な分子メカニズムを解明していく予定である。

次年度使用額が生じた理由

予定していた一部の試薬の購入を見送ったため。

次年度使用額の使用計画

研究の進捗に合わせて、試薬を購入する予定。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2017 2016 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] 骨髄増殖性腫瘍を引き起こす変異型calreticulinによるTPO受容体の活性化.2016

    • 著者名/発表者名
      今井美沙, 荒木真理人, 森下総司, 小松則夫.
    • 雑誌名

      血液内科

      巻: 73 ページ: 789-793

  • [雑誌論文] 骨髄増殖性腫瘍の遺伝子変異 最近の知見.2016

    • 著者名/発表者名
      荒木真理人, 森下総司, 小松則夫.
    • 雑誌名

      臨床血液.

      巻: 57 ページ: 2526-2534

    • 査読あり
  • [学会発表] Activation of the Thrombopoietin Receptor by Mutant Calreticulin in CALR-Mutant Myeloproliferative Neoplasms.2017

    • 著者名/発表者名
      Araki M
    • 学会等名
      The Gordon Research Conference on Cell Biology of Megakaryocytes & Platelets.
    • 発表場所
      Lucca, Italy
    • 年月日
      2017-02-26 – 2017-03-03
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 骨髄増殖生腫瘍を引き起こす変異型Calreticulinの細胞内局在2016

    • 著者名/発表者名
      増渕 菜弥, 荒木 真理人, Yinjie Yang, 弘中 由美, 竹井 拓, 森下 総司, 今井 美沙, 水上 喜久, Kan Shin、大坂 顯通, 小松 則夫.
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2016-11-30 – 2016-12-02
  • [学会発表] Mutant Calreticulin activates the thrombopoietin receptor in myeloproliferative neoplasms.2016

    • 著者名/発表者名
      Araki M, Yang Y, Masubuchi N, Hironaka Y, Takei H, Morishita S, Mizukami Y, Kan S, Shirane S, Edahiro Y, Sunami Y, Ohsaka A, Komatsu N.
    • 学会等名
      第78回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2016-10-13 – 2016-10-15
  • [学会発表] Modeling MPN phenotypes in vitro by using iPSC harboring CALR ins5 mutation.2016

    • 著者名/発表者名
      Takei H, Masubuchi N, Mano S, Araki M, Morishita S, Mizukami Y, Kan S, Edahiro Y, Sunami Y, Hironaka Y, Endo H, Nakamura S, Eto K, Ohsaka A, Komatsu N.
    • 学会等名
      第78回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2016-10-13 – 2016-10-15
  • [学会発表] Cell surface localization of mutant Calreticulin that induces myeloproliferative neoplasms (MPNs).2016

    • 著者名/発表者名
      Masubuchi N, Araki M, Yang Y, Hironaka Y, Takei H, Morishita S, Mizukami Y, Kan S, Ohsaka A, Komatsu N.
    • 学会等名
      第78回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2016-10-13 – 2016-10-15
  • [学会発表] Mutant Calreticulin activates JAK2 by an interaction with thrombopoietin receptor in myeloproliferative neoplasm cells.2016

    • 著者名/発表者名
      Araki M, Komatsu N.
    • 学会等名
      第75回日本癌学会学術総会.
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2016-10-06 – 2016-10-08
  • [学会発表] Activation of the thrombopoietin receptor by mutant calreticulin in CALR-mutant myeloproliferative neoplasms.2016

    • 著者名/発表者名
      Araki M, Yang Y, Masubuchi N, Hironaka Y, Takei H, Morishita S, Mizukami Y, Kan S, Shirane S, Edahiro Y, Sunami Y, Ohsaka A, Komatsu N.
    • 学会等名
      21st Congress of the European Hematology Association.
    • 発表場所
      Copenhagen, Denmark
    • 年月日
      2016-06-09 – 2016-06-12
    • 国際学会
  • [備考] 研究室ホームページ

    • URL

      http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/ketsueki_naika/k4.html

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公開日: 2018-01-16  

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