研究課題
フィラデルフィア染色体陰性の骨髄増殖性腫瘍(MPN)は、造血幹細胞の異常によって一系統以上の骨髄性細胞のクロ―ナルな増殖をきたす血液疾患である。2005年に、MPN患者において、サイトカイン受容体シグナル伝達において中心的な役割を果たす、チロシンキナーゼJAK2を恒常的に活性化する変異が見出された。この発見により、少なくともJAK2変異を有するMPN患者では、サイトカインシグナル伝達系の機能亢進によりMPNが発症していることが強く示唆され、その後のJAK2阻害薬の開発と、MPN患者への使用へと結びついた。しかしJAK2阻害薬は、患者の全身症状や脾腫を改善するものの、腫瘍細胞を完全に排除することができないことから根治に至らない。MPNの根本的な治療法としては、骨髄移植があるが、治療関連死のリスクや、移植不適応症例が多いことなどから、実際に移植の行われる症例はごくわずかである。これらのことから、MPN発症メカニズムの理解に基づき、完治を目指す新たな治療戦略の開発が望まれている。本研究課題では、MPNの新規治療戦略の立案に必要な、MPN患者の一部に共通して見出される、機能不明のCALR遺伝子変異によるMPN発症メカニズムの解明に取り組んでいる。これまでに、変異型CALRが特異的に、トロンボポエチン受容体MPLと相互作用し、下流のチロシンキナーゼを恒常的に活性化していることを示している。さらに、MPLとの結合を定義しているドメインを同定し、構造解析を行い、変異型CALRによる細胞の腫瘍化を原子レベルで解明することを目指している。
1: 当初の計画以上に進展している
変異型CALR遺伝子がサイトカイン受容体MPLとの特異的な相互作用を介して、細胞を腫瘍化することを明らかにしていること、さらに、ドメイン解析の情報を元に、構造解析にも着手していることなどから、本研究は当初の計画以上に進展している。
現在行っている、構造解析をさらに進めるとともに、解明された構造から相互作用を阻害する分子の設計を行い、培養細胞系を用いて、当該疾患の治療薬の可能性を示す予定である。
研究の進展に伴い、当初予期し得なかった新たな知見が得られ、これを使用してより高度な研究成果を得るために、新たな知見の分析を行う研究計画の変更が必要になった。MPLとの結合を定義しているドメインを同定し、構造解析を行い、変異型CALRによる細胞の腫瘍化を原子レベルで解明する。
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http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/ketsueki_naika/
