研究課題
フィラデルフィア染色体陰性の骨髄増殖性腫瘍(MPN)は、造血幹細胞の異常によって一系統以上の骨髄性細胞のクロ―ナルな増殖をきたす血液疾患である。2005年に、MPN患者において、サイトカイン受容体シグナル伝達において中心的な役割を果たす、チロシンキナーゼJAK2を恒常的に活性化する変異が見出された。この発見により、少なくともJAK2変異を有するMPN患者では、サイトカインシグナル伝達系の機能亢進によりMPNが発症していることが強く示唆され、その後のJAK2阻害薬の開発と、MPN患者への使用へと結びついた。しかしJAK2阻害薬は、患者の全身症状や脾腫を改善するものの、腫瘍細胞を完全に排除することができないことから根治に至らない。MPNの根本的な治療法としては、骨髄移植があるが、治療関連死のリスクや、移植不適応症例が多いことなどから、実際に移植の行われる症例はごくわずかである。これらのことから、MPN発症メカニズムの理解に基づき、完治を目指す新たな治療戦略の開発が望まれている。本研究課題では、MPNの新規治療戦略の立案に必要な、MPN患者の一部に共通して見出される、機能不明のCALR遺伝子変異によるMPN発症メカニズムの解明に取り組んでいる。これまでに、変異型CALRが、変異型蛋白質に特異的に存在するドメインを介して相互作用することでホモ多量体化すること、ホモ多量体化により惹起される構造変化が、トロンボポエチン受容体MPLとの相互作用と、下流のチロシンキナーゼJAK2の恒常的な活性化に必須であることを示した。これらの解析により、「変異型蛋白質によるサイトカイン受容体の恒常的な活性化が引き起こす細胞の腫瘍化」という、腫瘍生物学における新しい概念が打ち立てられた。
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