悪性リンパ腫でのエピジェネティクス関連遺伝子異常とNFkBシグナルとの関係

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09865
• 研究機関: 国際医療福祉大学
• 研究代表者: 小林 幸夫 国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (50240734)
• 研究分担者: 野本 順子 国際医療福祉大学, 医学部ゲノム医学研究所, 助手 (30601322) ; 福原 傑 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (70445295) ; 棟方 理 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (80601319) ; 前島 亜希子 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (90342906)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: ALK gene / MYD88 gene / CD79B gene

研究実績の概要

(1)びまん性大細胞型リンパ腫で、長期の完全寛解の後に再発した腫瘍で初発時と再発時とで遺伝子変化を比較し、再発の機序を推定した。
ターゲットシークエンスは、計18の対検体で解析可能であった。そのうち、9対ではMYD88, CD79B, RHOA, TNFRSF14, PIM,MLL2, CREBBP, PRDM1, MEF2Bが共通でそれぞれに、初発時のみ、再発時のみに変異があった遺伝子が加わっていた。他の９対では、免疫グロブリンの共通再構成を見つけられたにもかかわらず、共通の遺伝子変異がなかった。２例が再発時のみに腫瘍にPD-L1陽性を示し、そのうち1人はFISHで9p24の増幅を認めた。また、5例が再発時にMYCの陽性化を認め、急速に腫瘍増大をみた。
(2)晩期再発後の急速な腫瘍の増大は、一部はmycの変異活性化、一部は免疫学的監視機構からの離脱である。
1例のALK陽性未分化大細胞リンパ腫でエクソン２から１７までのスキッピングがあることが判明した。検体で、ALK遺伝子の両端を認識するprobeを用いてFISH法を行うと5’のみの欠失を生じていることが判明した。Western blot解析でALK産物は、正常の220kDより、小さい100kDであった。Taqman法でゲノムの定量化を行い、エクソン２から１７あたりの欠失を想定し、エクソン１と１８とでPCRを行うと欠失していることが確認された。欠失したALK遺伝子をNIH3T3細胞に導入することにより造腫瘍性を確認し、さらに恒常的に下流のALK, STAT3のリン酸化を認めたため、あらたな、ALK遺伝子の活性化であると結論した.

研究成果

• [雑誌論文] Early disease progression in patients with localized natural killer/T-cell lymphoma treated with concurrent chemoradiotherapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, M. Suzuki, R. Kim, S. J. Ko, Y. H. Oguchi, M. Asano, N. Miyazaki, K. Terui, Y. Kubota, N. Maeda, T. Kobayashi, Y. Amaki, J. Soejima, T. Saito, B. Shimoda, E. Fukuhara, N. Tsukamoto, N. Shimada, K. Choi, I. Utsumi, T. Ejima, Y. Kim, W. S. Katayama, N.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 ページ: 2056-2062
  • DOI: 10.1111/cas.13597
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deeper molecular response is a predictive factor for treatment-free remission after imatinib discontinuation in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia: the JALSG-STIM213 study (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, N. Tauchi, T. Kitamura, K. Miyamura, K. Saburi, Y. Hatta, Y. Miyata, Y. Kobayashi, S. Usuki, K. Matsumura, I. Minami, Y. Usui, N. Fukuda, T. Takada, S. Ishikawa, M. Fujimaki, K. Gomyo, H. Sasaki, O. Ohishi, K. Miyake, T. Imai, K. Suzushima, H. Mitsui, H. Togitani, K. Kiguchi, T. Kobayashi, Y. et al.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 107 ページ: 185-193
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2334-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gene Expression Profile Signature of Aggressive Waldenstrom Macroglobulinemia with Chromosome 6q Deletion (2018)
  • 著者名/発表者名: Sekiguchi, N. Nomoto, J. Nagata, A. Kiyota, M. Fukuda, I. Yamada, K. Takezako, N. Kobayashi, Y.
  • 雑誌名: Biomed Res Int 巻: 2018 ページ: 6728128
  • DOI: 10.1155/2018/6728128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Double-Expressor Lymphoma Is Associated with Poor Outcomes after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawashima, I. Inamoto, Y. Maeshima, A. M. Nomoto, J. Tajima, K. Honda, T. Shichijo, T. Kawajiri, A. Takemura, T. Onishi, A. Ito, A. Tanaka, T. Fuji, S. Kurosawa, S. Kim, S. W. Maruyama, D. Tobinai, K. Kobayashi, Y. Fukuda, T.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 24 ページ: 294-399
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2017.10.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-dose methotrexate therapy significantly improved survival of adult acute lymphoblastic leukemia: a phase III study by JALSG (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakura T、Hayakawa F、Sugiura I、Murayama T、Imai K、Usui N、Fujisawa S、Yamauchi T、Yujiri T、Kakihana K、Ito Y、Kanamori H、Ueda Y、Miyata Y、Kurokawa M、Asou N、Ohnishi K、Ohtake S、Kobayashi Y、Matsuo K、Kiyoi H、Miyazaki Y、Naoe T
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 32 ページ: 626～632
  • DOI: 10.1038/leu.2017.283
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Partial deletion of the ALK gene in ALK-positive anaplastic large cell lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara Suguru、Nomoto Junko、Kim Sung-Won、Taniguchi Hirokazu、Miyagi Maeshima Akiko、Tobinai Kensei、Kobayashi Yukio
  • 雑誌名: Hematological Oncology 巻: 36 ページ: 150～158
  • DOI: 10.1002/hon.2455
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase I study of panobinostat and 5-azacitidine in Japanese patients with myelodysplastic syndrome or chronic myelomonocytic leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, Y. Munakata, W. Ogura, M. Uchida, T. Taniwaki, M. Kobayashi, T. Shimada, F. Yonemura, M. Matsuoka, F. Tajima, T. Yakushijin, K. Minami, H.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 107 ページ: 83-91
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2327-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression pattern of PD-L1 and PD-L2 in classical Hodgkin lymphoma, primary mediastinal large B-cell lymphoma, and gray zone lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Yosuke、Maeshima Akiko Miyagi、Nomoto Junko、Makita Shinichi、Fukuhara Suguru、Munakata Wataru、Maruyama Dai、Tobinai Kensei、Kobayashi Yukio
  • 雑誌名: European Journal of Haematology 巻: 100 ページ: 511～517
  • DOI: 10.1111/ejh.13033
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Follow-up of a randomised phase II study of chemotherapy alone or in combination with mogamulizumab in newly diagnosed aggressive adult T-cell leukaemia-lymphoma: impact on allogeneic haematopoietic stem cell transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishida Takashi、Jo Tatsuro、Takemoto Shigeki、Suzushima Hitoshi、Suehiro Youko、Choi Ilseung、Yoshimitsu Makoto、Saburi Yoshio、Nosaka Kisato、Utsunomiya Atae、Kobayashi Yukio、et al.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 184 ページ: 479～483
  • DOI: 10.1111/bjh.15123
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 直腸がん化学療法中に心不全の増悪を契機に診断されたIgM-λ型ALアミロイドーシスの一例． (2018)
  • 著者名/発表者名: 中世古知昭，小林幸夫，東ヶ崎絵美，野原素直，似鳥修弘，宮田直輝，海老沼浩利，樋口肇，谷口浩久，田村雄一，岡部輝雄，河村朗夫，畠清彦
  • 学会等名: 第1回日本腫瘍循環器学会学術集会
• [学会発表] part3:lymphoma Research Advances. Current status in Japan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yukio Kobayashi
  • 学会等名: 6th international conference of FACO
  • 国際学会
• [学会発表] Genomics of limited-stage diffuse large B-cell lymphoma developing late relapse: analysis of gene alternations in paired primary and late-relapsed tumors by target sequencing. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomotaka Suzuki, Suguru Fukuhara, Jyunko Nomoto, Satoshi Yamashita, Akiko Miyagi Maeshima, Yuta Ito, Shunsuke Hatta, Sayako Yuda, Shinichi Makita, Wataru Munakata, Tatsuya Suzuki, Dai, Maruyama, Hirokazu Taniguchi, Toshikazu Ushijima, Koji Izutu, Kensei Tobinai, Yukio Kobayashi.
  • 学会等名: The 60th American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] Incidence of risk factors of central nervous system relapse in localized extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type: analysis of NKEA study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kana Miyazaki, Senzo Taguchi, Masahiko Oguchi, Ritsuro Suzuki, Naoko Asano, Yasuhito Terui, Nobuko Kubota, Yoshihiro Saito, Takeshi Maeda, Satoshi Itasaka, Yukio Kobayashi, Jun Itami, Jun Amaki, Takeshi Akiba, Tohru Murayama, Noriko Ii, Toshinori Soejima, Motoko Yamaguchi, Naoyuki Katayama.
  • 学会等名: The 60th American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] CD56 is an unfavorable prognostic factor for acute promyelocytic leukemia: results by multivariate analysis in the JALSG-APL204 study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Takeshita, Norio Asou, Yoshiko Atsuta, Hiroaki Furumaki, Toru Sakura, Yasunori Ueda, Masashi Sawa, Nobuaki Dobashi, Riko Suzuki, Yasuhiro Taniguchi, Masaru Nakagawa, Shigehisa Tamaki, Maki Hagiwara, Katsumichi HFujimaki, Yasuhissa Yokoyama, Hiroyuki Fujita, Masamitu Yanada, Yukio Kobayashi, et al.
  • 学会等名: The 60th American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] Phase Ib study of blinatumomab in Japanese adults with relapsed/refractory ALL. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yukio Kobayshi, John D Morris, Toru Sakura, Catherine A. Tuglus, Min Zhu, Toshihiro Miyamoto, Hiroatsu Iida.
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Primary refractoryびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫の臨床病理学的な検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木智貴，丸山大，前島宮城亜希子，野本順子，田島絹子，伊藤勇太，八田俊介，油田さや子，蒔田真一，福原傑，棟方理，鈴木達也，谷口弘和，伊豆津宏二，小林幸夫，飛内賢正．
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] リツキシマブ治療後にCD20が陰転化した再発DLBCLの一例～CD20陰性化の機序に関する考察 (2018)
  • 著者名/発表者名: 東ヶ崎絵美，中世古知昭, 小林幸夫, 相田真介, 照井康仁, 竹内賢吾, 畠清彦.
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] t(11;18)転座を有するMALTリンパ腫の方法指摘解析結果：長期フォローアップデータ． (2018)
  • 著者名/発表者名: 豊田康佑，前島亜希子，野本順子，鈴木智貴，油田さや子，山内寛彦，谷口浩和，蒔田真一，福原傑，棟方理，丸山大，飛内賢正, 小林幸夫
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 濾胞性リンパ腫からびまん性大細胞型リンパ腫への臨床的形質転換を判定するための評価指標． (2018)
  • 著者名/発表者名: 七條敬文，丸山大，山内寛彦，前島亜希子，菅野雅人，田島絹子，油田さや子，鈴木智貴，豊田康祐，蒔田真一，福原傑，棟方理，鈴木達也，小林幸夫，谷口弘和，南陽介，伊豆津宏二，飛内賢正．
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 限局期未治療眼付属期原発MALTリンパ腫患者の長期観察結果． (2018)
  • 著者名/発表者名: 中井りつこ，丸山大，前島亜希子，田島絹子，伊藤勇太，八田俊介，油田さや子，鈴木智貴，蒔田真一，福原傑，棟方理，鈴木達也，伊丹純，鈴木茂伸，対口弘和，小林幸夫，飛内賢正，伊豆津宏二．
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] ALLの治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小林幸夫
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [図書] 造血器腫瘍診療ガイドライン 2018年版 (2018)
  • 著者名/発表者名: 一般社団法人 日本血液学会
  • 総ページ数: 420
  • 出版者: 金原出版
  • ISBN: 978-4-307-10192-9