リンパ球の分化・増殖におけるアナモルシンの役割の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09871
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 柴山 浩彦 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (60346202)
• 研究分担者: 金倉 譲 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489) ; 織谷 健司 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (70324762) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: アナモルシン / 鉄・硫黄クラスター / 遺伝子改変マウス / Bリンパ球 / P38MAPK

研究実績の概要

申請者らが、抗アポトーシス分子としてクローニングしたAnamorsin(AM）は、その後の継続した研究により、鉄・硫黄（Fe-S)クラスターを形成する分子として機能していることが示されている。In vivoでの種々の細胞におけるAMの機能を解析し、それらの細胞において、重要な働きをしているFe-Sクラスター蛋白を明らかにする目的にて、AMコンディショナルノックアウトマウス（AM Flox/Floxマウス）を作製した。本研究では、Bリンパ球、Tリンパ球特異的に、AMを欠損させたマウスを作製し、それらのフェノタイプの解析をおこなった。
Bリンパ球特異的にAMを欠損したマウスを、CD19 Creトランスジェニック（Tg)マウスとAM Flox/Floxマウスを交配し作製したところ、脾臓に局在するFOLⅠの分化段階のBリンパ球が極端に減少していることが明らかとなった。また、その分化段階にて、アポトーシスの亢進がみられることも確認した。その分化段階のAM欠損Bリンパ球と正常Bリンパ球の遺伝子発現の違いをRNA seqをおこない比較し、発現に差のあった分子の中で、Bリンパ球の分化・増殖に関与するシグナル伝達に関わる分子群にしぼって検討したところ、FOLI細胞のみならず、FOLIの前分化段階のT1細胞においても、P38MAPK遺伝子の発現が有意に低下していた。ウェスタンブロット法をおこない、蛋白レベルにおいてもP38MAPKの発現は低下していることが示され、Bリンパ球の最終分化におけるAMの標的蛋白はP38MAPKであることが明らかとなった。P38MAPKの発現は、正常Bリンパ球においても、T1、T2からFOLIに分化する際に、上昇することがわかっており、AMが欠損することで、この発現上昇が抑制されることがFOLI細胞の低下につながっていると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Variable SATB1 Levels Regulate Hematopoietic Stem Cell Heterogeneity with Distinct Lineage Fate (2018)
  • 著者名/発表者名: Doi Yukiko、Yokota Takafumi、Satoh Yusuke、Okuzaki Daisuke、Tokunaga Masahiro、Ishibashi Tomohiko、Sudo Takao、Ueda Tomoaki、Shingai Yasuhiro、Ichii Michiko、Tanimura Akira、Ezoe Sachiko、Shibayama Hirohiko、Kohwi-Shigematsu Terumi、Takeda Junji、Oritani Kenji、Kanakura Yuzuru
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 23 ページ: 3223～3235
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.05.042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retrospective analysis of primary plasma cell leukemia in Kansai Myeloma Forum registry (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakaya Aya、Yagi Hideo、Kaneko Hitomi、Kosugi Satoru、Kida Toru、Adachi Yoko、Shibayama Hirohiko、Kohara Takae、Fuchida Shin-ichi、Uoshima Nobuhiko、Ohta Kensuke、Shimazaki Chihiro、Hino Masayuki、Kuroda Junya、Kanakura Yuzuru、Takaoari-Kondo Akifumi、Nomura Shosaku、Matsumura Itaru
  • 雑誌名: Leukemia Research Reports 巻: 10 ページ: 7～10
  • DOI: 10.1016/j.lrr.2018.07.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of MS4A3 as a reliable marker for early myeloid differentiation in human hematopoiesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi Tomohiko、Yokota Takafumi、Satoh Yusuke、Ichii Michiko、Sudo Takao、Doi Yukiko、Ueda Tomoaki、Nagate Yasuhiro、Hamanaka Yuri、Tanimura Akira、Ezoe Sachiko、Shibayama Hirohiko、Oritani Kenji、Kanakura Yuzuru
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 495 ページ: 2338～2343
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.12.117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of switching to nilotinib in patients with CML-CP in major molecular response to imatinib: results of a multicenter phase II trial (NILSw trial) (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Jun、Matsumura Itaru、Kawaguchi Tatsuya、Kuroda Junya、Nakamae Hirohisa、Miyamoto Toshihiro、Matsuoka Ken-ichi、Shibayama Hirohiko、Hino Masayuki、Hirase Chikara、Kamimura Tomohiko、Shimose Takayuki、Akashi Koichi、Kanakura Yuzuru
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 107 ページ: 535～540
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2401-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pomalidomide with or without dexamethasone for relapsed/refractory multiple myeloma in Japan: a retrospective analysis by the Kansai Myeloma Forum (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumura-Kimoto Yayoi、Kansai Myeloma Forum Investigators、Kuroda Junya、Kaneko Hitomi、Fuchida Shin-ichi、Nakaya Aya、Shibayama Hirohiko、Kosugi Satoru、Ishikawa Jun、Ohta Kensuke、Shimazaki Chihiro、Nomura Shosaku、Hino Masayuki、Matsumura Itaru、Kanakura Yuzuru、Takaori-Kondo Akifumi
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 107 ページ: 541～550
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2416-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct effects of daratumumab on indirect and direct antiglobulin tests: a new method employing 0.01 mol/L dithiothreitol for negating the daratumumab interference with preserving K antigenicity (Osaka method) (2018)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa Mika、Kashiwagi Hirokazu、Nakayama Kotarosumitomo、Sakuragi Mikiko、Nakao Mayumi、Morikawa Tamayo、Kiyokawa Tomoko、Aochi Hiroshi、Nagamine Keisuke、Shibayama Hirohiko、Tomiyama Yoshiaki
  • 雑誌名: Transfusion 巻: 58 ページ: 3003～3013
  • DOI: 10.1111/trf.14900
  • 査読あり
• [雑誌論文] Final 3-year Results of the Dasatinib Discontinuation Trial in Patients With Chronic Myeloid Leukemia Who Received Dasatinib as a Second-line Treatment (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada Masaya、Imagawa Jun、Tanaka Hideo、Nakamae Hirohisa、Hino Masayuki、Sakamaki Hisashi、Wakita Hisashi、Nakagawa Yasunori、Minami Yosuke、Uike Naokuni、Usuki Kensuke、Mizuta Syuichi、Kosugi Hiroshi、Shibayama Hirohiko、Maeda Yasuhiro、Adachi Yoko、Okamoto Takahiro、Nohgawa Masaharu、Yoshihara Satoshi、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia 巻: 18 ページ: 353～360.e1
  • DOI: 10.1016/j.clml.2018.03.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Five-day regimen of azacitidine for lower-risk myelodysplastic syndromes (refractory anemia or refractory anemia with ringed sideroblasts): A prospective single-arm phase 2 trial (2018)
  • 著者名/発表者名: Morita Yasuyoshi、Maeda Yasuhiro、Yamaguchi Terufumi、Urase Fumiaki、Kawata Shuhei、Hanamoto Hitoshi、Tsubaki Kazuo、Ishikawa Jun、Shibayama Hirohiko、Matsumura Itaru、Matsuda Mitsuhiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 ページ: 3209～3215
  • DOI: 10.1111/cas.13739
• [雑誌論文] Multicenter phase 1/2 study of forodesine in patients with relapsed peripheral T cell lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Maruyama Dai、Tsukasaki Kunihiro、Uchida Toshiki、Maeda Yoshinobu、Shibayama Hirohiko、Nagai Hirokazu、Hatake Kiyohiko、Ando Kiyoshi、Yoshida Isao、Taniwaki Masafumi、Suzumiya Junji、Tamura Kazuo、Yamauchi Takahiro、Ueda Ryuzo、Tobinai Kensei
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 98 ページ: 131～142
  • DOI: 10.1007/s00277-018-3418-2
• [学会発表] 抗アポトーシス分子アナモルシンによる細胞内鉄代謝制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 谷村 朗, 柴山浩彦
  • 学会等名: 第42回日本鉄バイオサイエンス学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 抗アポトーシス分子アナモルシンと血液疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 柴山浩彦
  • 学会等名: 血液疾患フォーラム in FUKUYAMA
  • 招待講演
• [学会発表] Brentuximab vedotin plus chemotherapy in high-risk, advanced-stage classical Hodgkin lymphoma patients: Results of pre-specified sub-group analyses from the ECHELON-1 study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Martin Hutchings, John Radford, Andrea Gallamini, Arpad Illes, Anna Sureda, Joseph M. Connors, Alice Sykorova, Hirohiko Shibayama, Jeremy S. Abramson, Neil Chua, Jonathan W. Friedberg, Jan Koren, Ann Steward LaCasce, Lysiane Molina, Neil Josephson, Eric Song, Hina Jolin, Rachael Liu, Ashish Gautam, Stephen Ansell
  • 学会等名: 23rd Congress of the European Hematology Association
  • 国際学会
• [学会発表] Hematopoietic Stem Cell Surface Antigen ESAM Depicts Autonomous Fluctuation of Leukemic Stem Cells Via TGFβ Signaling Pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Shingai, Takafumi Yokota, Takayuki Ozawa, Tomoaki Ueda, Yukiko Doi, Tomohiko Ishibashi,Takao Sudo, Akira Tanimura, Michiko Ichii, Hirohiko Shibayama and Yuzuru Kanakura
  • 学会等名: The 9th JSH International Symposium 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Addition of melphalan to fludarabine / busulfan (FLU/BU4/MEL) provides survival benefit for patients with myeloid malignancy following allogeneic bone marrow transplantation/peripheral blood stem cell transplantation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomoaki Ueda, Tetsuo Maeda, Kentaro Fukushima, Jiro Fujita, Shinsuke Kusakabe, Takafumi Yokota, Hirohiko Shibayama, Yoshiaki Tomiyama Yuzuru Kanakura
  • 学会等名: The American Society of Hematology 60th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Ectonucleosidase CD39 Is Highly Expressed on ATLL Cells and Suppresses the Immune Response through theAdenosine Pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Nagate, Sachiko Ezoe, Jiro Fujita, Takafumi Yokota, Michiko Ichii, Akira Tanimura, Yukiko Doi, Tomoaki Ueda, Jun Toda, Hirohiko Shibayama, Kenji Oritani, Yuzuru Kanakura
  • 学会等名: The American Society of Hematology 60th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A Novel Unifrac-Based Analytical Method for Determining Sequential Changes in Gut Microbiota after Hematopoietic Stem Cell Transplantation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Kusakabe, Kentaro Fukushima, Tetsuo Maeda, Takafumi Yokota, Ritsuko Nakai, Akihisa Hino, Yasuhiro Nagate, Jiro Fujita, Motooka Daisuke, Shota Nakamura, Hirohiko Shibayama, Yuzuru Kanakura
  • 学会等名: The American Society of Hematology 60th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] ESAM on the Cells of Endothelial Lineage Plays an Important Role in the Development of Definitive Hematopoiesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomoaki Ueda, Takafumi Yokota, Yoshihiro Uno, Tomoji Mashimo, Takao Sudo, Tomohiko Ishibashi, Yukiko Doi1, Yasuhiro Shingai, Akira Tanimura, Michiko Ichii, Sachiko Ezoe, Hirohiko Shibayama, Kenji Oritani, Yuzuru Kanakura
  • 学会等名: The American Society of Hematology 60th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Signal Transducing Adaptor Protein (STAP) Family Accelerates Gut and Thymic Graft-Versus-Host-Disease in Murine Model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Saito, Michiko Ichii, Jun Toda, Yuichi Kitai, Ryuta Muromoto, Jun-ichi Kashiwakura, Kodai Saitoh, Hirohiko Shibayama, Tadashi Matsuda, Kenji Oritani, Yuzuru Kanakura
  • 学会等名: The American Society of Hematology 60th Annual Meeting
  • 国際学会