研究課題
steroidを併用したHLA半合致移植 は、私共が独自に開発してきた移植法で、特に非寛解期症例に対して有効で、高いGVL効果が得られることを報告してきた。そ の機序を明らかにするため、私共は、独自にMHC半合致移植のマウスモデル(BDF1(H- 2b/d)からB6C3F1 (H-2b/k)へ移植)を構築した。この系は、ヒトのHLA半合致 移植と同様に、GVH/HVGの双方向にHLA半合致であり、従来にはなかった新しいマウスモデルである。さらに、GVL効果をみるため、レシピエントの造血幹細胞 に、キメラ遺伝子を導入することによって、移植可能なレシピエント由来の白血病細胞を樹立した。このモデルにおいて、dexamethasone (Dex)の予防的投与 が、GVLおよびGVHDに与える影響を解析した。その結果、Dexの投与は、GVL効果に影響を与えることなく、GVHDを有意に抑制することが判った。さらに、リンパ 造血組織における免疫細胞の動態を解析したところ、GVHDの場である腸間膜LNなどのsecondary lymphoid organでは、樹状細胞から抗原提示を受け、donor T cellは増殖する(antigen-driven proliferation)が、Dexにより完全に抑制された。一方、GVLの場である骨髄(primary lymphoid organ)では、door T cellは homeostatic cytokineに誘導されるhomeostatic proliferationにより増殖するが、Dexの影響を全く受けなかった。この骨髄で増殖するdonor T cellが、白血病 に対するCTL活性を有することをin vitroで証明した。このように、骨髄とリンパ節でのT細胞の増殖様式の相違が、GVHを伴わないGVL効果をもたらすことが判明 した。
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