抗リン脂質抗体症候群の流産モデルマウスの作成

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09885
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 奥 健志 北海道大学, 大学病院, 講師 (70544295)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 抗リン脂質抗体 / 抗C1q抗体 / 習慣性流産 / 胎盤不全 / 抗リン脂質抗体症候群 / 抗補体治療 / 不育症

研究実績の概要

本研究では、すでに先行する研究の結果として、産科的抗リン脂質抗体症候群や原因不明の不育症患者といった自己免疫的機序が背景にあると想定される流産患者において、有意に補体C1qに対する自己抗体（抗C1q抗体）が出現していることを横断的検討で解析している。
今回、本研究においては、流産における抗C1q抗体の関与を動物モデルで示すために、8－12週齢の妊娠BALB/cマウスにマウスモノクローナル抗C1q抗体（JL-1：500μg/kg)、マウスコントロールIgG(500μg/kg)、またはPBSを妊娠8日目および12日目に経尾静脈的に投与し、妊娠16日目における胎仔吸収率、胎仔重量、胎盤重量、血清C3a値、胎盤における補体沈着について各群間で比較した。また同様の検討を、抗補体活性化抗体（抗C5a受容体抗体）を前投与して行った。
その結果、 JL-1投与群では各コントロール群と比較して、胎仔吸収率が有意に高く (p < 0.01)、胎仔および胎盤重量が有意に低値で (p < 0.05)、血清C3aは有意に高値を認めた(p < 0.01)。血清C3a値と流産率は逆相関の関係を示した。また、JL-1投与群において、胎盤組織において広範な補体沈着を認めた。さらに、抗マウスC1q抗体投与群におけるこれらの変化は、抗C5a受容体抗体の前投与によりコントロール群と同程度に変化した。
これらのことから、 抗C1q抗体は習慣性流産における新たな病原性自己抗体である可能性が示唆され、その存在は補体系の活性化を介して胎盤不全を惹起しうると考察している。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

予定していたより研究の進展が明らかである。当初の仮説通りに抗C1q抗体を用いた流産モデルを作成することができた。今後は論文投稿を進めていき、また解析した結果について、周辺領域も含めて病態理解を進める予定である

今後の研究の推進方策

すでに予定していた抗C1q抗体を用いた習慣流産（不育症）モデルマウスの作成を行い、抗C1q抗体が補体活性化を介して胎盤不全を惹起し、流産や胎仔発育不全を来す可能性があることを示した。今後は、より詳細な抗C1q抗体の存在により活性化される補体活性化機構や補体活性化の母胎への影響について解明を進める

研究成果

• [雑誌論文] Alternative pathway activation due to low level of complement factor H in primary antiphospholipid syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H, Oku K, Ogata Y, Ohmura K, Yoshida Y, Kitano E, Fujieda Y, Kato M, Bohgaki T, Amengual O, Yasuda S, Fujimura Y, Seya T, Atsumi T
  • 雑誌名: Thrombosis Research 巻: 164 ページ: 63-68
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2018.02.142
  • 査読あり
• [雑誌論文] First-line, Non-criterial Antiphospholipid Antibody Testing for the Diagnosis of Antiphospholipid Syndrome in Clinical Practice: a Combination of Anti-beta2-glycoprotein I Domain I and Phosphatidylserine-dependent Antiprothrombin Antibodies (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Hiroyuki、Oku Kenji、Amengual Olga、Ohmura Kazumasa、Fujieda Yuichiro、Kato Masaru、Bohgaki Toshiyuki、Yasuda Shinsuke、Atsumi Tatsuya
  • 雑誌名: Arthritis Care and Research 巻: 70 ページ: 627-634
  • DOI: 10.1002/acr.23310
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interferon-inducible Mx1 protein is highly expressed in renal tissues from treatment-naive lupus nephritis, but not in those under immunosuppressive treatment (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Yasuda S, Kimura T, Nishio S, Kono M, Ohmura K, Shimamura S, Kono M, Fujieda Y, Kato M, Oku K, Bohgaki T, Fukasawa Y, Tanaka S, Atsumi T.
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 30 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1080/14397595.2017.1404711
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of the alternative classification criteria of systemic lupus erythematosus established by Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) (2017)
  • 著者名/発表者名: Oku Kenji、Atsumi Tatsuya、Akiyama Yuji、Amano Hirofumi、Azuma Naoto、Bohgaki Toshiyuki、Asanuma Yu Funakubo、Horita Tetsuya、Hosoya Tadashi、Ichinose Kunihiro、Kato Masaru、Katsumata Yasuhiro、Kawaguchi Yasushi、Kawakami Atsushi、Koga Tomohiro et al
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 9 ページ: 1～7
  • DOI: 10.1080/14397595.2017.1385154
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical feature and anti-phospholipid antibody profiles of pregnancy failure in young women with antiphospholipid antibody syndrome treated with conventional therapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneko K, Mishima S, Goto M, Mitsui M, Tanigaki S, Oku K, Ozawa N, Inoue E, Atsumi T, Sago H, Murashima A
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 25 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1080/14397595.2017.1386845
  • 査読あり
• [雑誌論文] How to Identify High-Risk APS Patients: Clinical Utility and Predictive Values of Validated Scores (2017)
  • 著者名/発表者名: Oku Kenji、Amengual Olga、Yasuda Shinsuke、Atsumi Tatsuya
  • 雑誌名: Current Rheumatology Reports 巻: 19 ページ: 51-51
  • DOI: 10.1007/s11926-017-0674-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombotic risk stratification by platelet count in patients with antiphospholipid antibodies: a longitudinal study (2017)
  • 著者名/発表者名: Hisada R.、Kato M.、Sugawara E.、Fujieda Y.、Oku K.、Bohgaki T.、Amengual O.、Yasuda S.、Atsumi T.
  • 雑誌名: Journal of Thrombosis and Homeostasis 巻: 15 ページ: 1782～1787
  • DOI: 10.1111/jth.13763
  • 査読あり
• [学会発表] Anti-C1q autoantibodies are associated with recurrent pregnancy loss of unknown etiology (2017)
  • 著者名/発表者名: 6.Ohmura K, Oku K, Kitaori T, Takahashi N, Naito S, Sugiura-Ogasawara M, Atsumi T, Ieko M
  • 学会等名: The 29th World Congress of World Association of Societies of Pathology and Laboratory Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] Anti-C1q Autoantibodies Contribute to the Pathogenesis of Recurrent Pregnancy Loss via Complement Activation (2017)
  • 著者名/発表者名: 10.大村一将、奥健志、北折珠央、Olga Amengual、河野通大、谷村瞬、中村浩之、菅原恵理、久田諒、嶋村抄苗、清水裕香、藤枝雄一郎、加藤将、坊垣暁之、保田晋助、杉浦真弓、渥美達也
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会総会・学術集会