| 研究実績の概要 |
本研究では、ZAP70変異によるTCRシグナル伝達不全の結果、BALB/c背景で関節炎を発症するSKGマウスの遺伝的背景をC57BL/6（B6）背景にかえたB6SKGマウスが、SLEを発症する分子メカニズムの解明を試みた。B6SKGマウスでは、抗DNA抗体の産生や腎糸球体におけるC3 やIgGの沈着がみられ、ループス様腎炎を発症する。B6SKGマウスでは、wild typeのB６マウスやBALB/c背景のSKGマウスなどと比較して、脾臓でGerminal Center B細胞（AA4.1-,GL7+）やB細胞からの自己抗体の産生をヘルプするfollicular helper T 細胞（Tfh）（CXCR5＋, Bcl6+, ICOS+, PD1high）が有意に増大していた。またTh17やTh1、Tregもwild typeに比べ増大しており、Tregの機能分子であるCD25の発現が低下していた。BALB/c背景でなくB6背景のSKGマウスで特にTfhが増大した分子メカニズムとして、BALB/c背景ではB6背景と比較して、wild typeにおいても樹状細胞上の補助刺激分子CD80/86とICOSLの発現が有意に亢進していることを見出した。さらに、これらの補助刺激分子をブロックすることで、Tfhの分化やループス様腎炎の発症が有意に抑制された。以上より、B6背景においては、DC上の補助刺激分子の発現が亢進していることが一因となり、Tfhの分化が誘導されやすい環境にあり、その結果、ループス腎炎などの自己抗体に依存する全身性自己免疫疾患が発症しやすいとの知見をまとめ、論文発表した（Matsuo, Hashimoto et al. J. Immunol 2019）。さらに、B6SKGマウスのSLE発症は、腸内細菌環境に依存することを見出し研究をすすめている。
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