FcγRIIB欠損マウスを用いたRAとSLEの疾患特異性におけるIL-10の役割

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09907
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 天野 浩文 順天堂大学, 医学部, 准教授 (50318474)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: SLE / 疾患モデルマウス / 遺伝子 / Fcレセプター / IL-10

研究実績の概要

FcγレセプターIIB(FcγRIIB)欠損(B6.FcγRIIB-/-)マウスは、SLAM ファミリー遺伝子異常と組み合わさることで関節リウマチ(RA)を自然発症する。このマウスに、Toll様受容体7（TLR7）の重複が存在するYaa（Y-linked autoimmune acceleration)遺伝子を導入し、FcγRIIB-/-Yaaマウスを作製したところ、RAは発症せず、全身性エリテマトーデス(SLE)に類似した腎糸球体腎炎を呈した。この結果からその原因となる脾臓サイトカインの変化を調べたところ、FcγRIIB-/-マウスと比較してFcγRIIB-/-Yaaマウスでは、IL-10 とIL-21のmRNAの発現が有意に増加していることが判明し、特にIL-10 において顕著であった。
我々は、SLEモデルマウスとRAモデルマウスの疾患特異性決定においては、IL-10が重要な鍵となっている可能性を考えた。今回SLEモデルであるFcγRIIB-/-Yaa マウスとIL-10欠損マウスを交配させることにより、IL-10をヘテロで欠損するFcγRIIB-/-IL-10+/-マウス、FcγRIIB-/-IL-10+/-Yaa マウスの作製に成功した。これらのマウスから、IL-10をホモで欠損するFcγRIIB-/-IL-10-/-マウス、FcγRIIB-/-.IL-10-/-Yaaマウスを作製を試みたが、生後まもなく死亡する結果となった。今後は、FcγRIIB-/-Yaaマウスに対して、抗IL-10抗体投与によりIL-10の抑制実験を行い、SLEモデルマウスに対する効果を解析する予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

我々は、FcγRIIB-/-Yaa マウスとIL-10欠損マウスを交配させることにより、IL-10をヘテロで欠損するFcγRIIB-/-IL-10+/-マウス、FcγRIIB-/-IL-10+/-Yaa マウスの作製に成功し、これらを交配させることによって目的とするマウスの作成につながるため。

今後の研究の推進方策

FcγRIIB-/-IL-10+/-マウス、FcγRIIB-/-IL-10+/-Yaa マウスから、IL-10をホモで欠損するFcγRIIB-/-IL-10-/-マウス、FcγRIIB-/-.IL-10-/-Yaaマウスを作製を試みたが、これまでのところ、それらのマウスは生後まもなく死亡する結果となっている。今後は、FcγRIIB-/-Yaaマウスに対して、抗IL-10抗体投与によりIL-10の抑制実験を行い、これらの抗体治療効果を解析を行いさらに解析を続けていく。

研究成果

• [国際共同研究] Leiden University(オランダ)
  • 国名: オランダ
  • 外国機関名: Leiden University
• [雑誌論文] Anti-CD11b antibody treatment suppresses the osteoclast generation, inflammatory cell infiltration, and autoantibody production in arthritis-prone FcγRIIB-deficient mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuji Mareki、Lin Qingshun、Okazaki Hideki、Takahashi Kazuko、Amano Hirofumi、Yagita Hideo、Nishimura Hiroyuki、Hirose Sachiko
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 20 ページ: 25
  • DOI: 10.1186/s13075-018-1523-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Splicing variant ofWDFY4augments MDA5 signalling and the risk of clinically amyopathic dermatomyositis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kochi Yuta、(31 authors)、Amano Hirofumi、Mimori Akio、Kawakami Atsushi、Umehara Hisanori、Takeuchi Tsutomu、Sano Hajime、Muro Yoshinao、Atsumi Tatsuya、Mimura Toshihide、Kawaguchi Yasushi、Mimori Tsuneyo、Takahashi Atsushi、Kubo Michiaki、Kohsaka Hitoshi、Sumida Takayuki、Yamamoto Kazuhiko
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 77 ページ: 602～611
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2017-212149
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of the alternative classification criteria of systemic lupus erythematosus established by Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) (2017)
  • 著者名/発表者名: Oku K, Atsumi T, Akiyama Y, Amano H, Azuma N, Bohgaki T, Asanuma YF, Horita T, Hosoya T, Ichinose K, Kato M, Katsumata Y, Kawaguchi Y, Kawakami A, Koga T,Kohsaka H, Kondo Y, Kubo K, Kuwana M, Mimori A, Mimori T,et. al.(計４１名）
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 9 ページ: 1～7
  • DOI: 10.1080/14397595.2017.1385154
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Disease flare patterns and predictors of systemic lupus erythematosus in a monocentric cohort of 423 Japanese patients during a long-term follow-up: The JUDE study (2017)
  • 著者名/発表者名: Minowa Kentaro、Amano Hirofumi、Ando Seiichiro、Watanabe Takashi、Ogasawara Michihiro、Kawano Shinya、Kaneko Toshiyuki、Morimoto Shinji、Yamaji Ken、Tamura Naoto、Tokano Yoshiaki、Hashimoto Hiroshi、Takasaki Yoshinari
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 27 ページ: 72～76
  • DOI: 10.1080/14397595.2016.1192745
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Outcomes of the Re-classification of WHO Class IV Lupus Nephritis Using the ISN/RPS Classification: a Single Center Retrospective Observational Study from the JUDE Study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyashita T, Morimoto S, Honda D, Nakano S, Amano H, Osawa I, Yamaji K, Tomino Y, Takasaki Y, Tamura N.
  • 雑誌名: Juntendo Med J. 巻: 63 ページ: 362～9
  • 査読あり
• [学会発表] Slam遺伝子異常マウスにおける末梢血中の単球増加とYaa遺伝子変異による自己免疫疾患の病態変化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 天野浩文, 西川桂子, 小城敬, 林青順, 河野晋也, 山路健, 田村直人,広瀬幸子
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 免疫アレルギー疾患の病態と分子標的療法ー全身性エリテマトーデス (2017)
  • 著者名/発表者名: 天野浩文
  • 学会等名: 日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会総会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Role of Inhibitory IgG Fc Receptor IIB on B cells and monocytes in Yaa-related murine lupus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Hirose, Qingshun Lin, Mareki Otsuji, Hiroyuki Nishimura, Hirofumi Amano, J.Sjef Verbeek.
  • 学会等名: EULAR（The European League Against Rheumatism:ヨーロッパリウマチ学会）
  • 国際学会
• [学会発表] Lupus-prone SLAM haplotype exerts monocytosis and develops mixed connective tissue disease-like phenotype introduced by Yaa mutation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Amano, Keiko Nishikawa, Qingshun Lin, Shinya Kawano, Ken Yamaji, Sachiko Hirose, Naoto Tamura
  • 学会等名: APLAR(Asia Pacific League of Associations for Rhematology:アジアリウマチ学会）
  • 国際学会
• [学会発表] Slam 遺伝子異常マウスにおける末梢血中の単球増加と Yaa 遺伝子変異による自己免疫疾患の病態変化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 天野浩文，西川桂子，林 青順，河野晋也， 山路 健，広瀬幸子，田村直人
  • 学会等名: 日本臨床免疫学会
• [学会・シンポジウム開催] EULAR 2017 (2017)