FcγRIIB欠損マウスを用いたRAとSLEの疾患特異性におけるIL-10の役割

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09907
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 天野 浩文 順天堂大学, 医学部, 准教授 (50318474)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: SLE / モデルマウス / IL-10

研究実績の概要

FcγレセプターIIB(FcγRIIB)欠損(B6.FcγRIIB-/-)マウスは、SLAM ファミリー遺伝子異常と組み合わさることで関節リウマチ(RA)を自然発症する。このマウスに、Toll様受容体7（TLR7）の重複が存在するYaa（Y-linked autoimmune acceleration)遺伝子を導入し、FcγRIIB-/-Yaaマウスを作製したところ、RAは発症せず、全身性エリテマトーデス(SLE)に類似した腎糸球体腎炎を呈した。この結果からその原因となる脾臓サイトカインの変化を調べたところ、FcγRIIB-/-マウスと比較してFcγRIIB-/-Yaaマウスでは、IL-10 とIL-21のmRNAの発現が有意に増加していることが判明し、特にIL-10 において顕著であった。
我々は、SLEモデルマウスとRAモデルマウスの疾患特異性決定においては、IL-10が重要な鍵となっている可能性を考えた。SLEモデルであるFcγRIIB-/-Yaa マウスとIL-10欠損マウスを交配させることにより、IL-10をヘテロで欠損するFcγRIIB-/-IL-10+/-マウス、FcγRIIB-/-IL-10+/-Yaa マウスの作製に成功した。これらのマウスから、IL-10をホモで欠損するFcγRIIB-/-IL-10-/-マウス、FcγRIIB-/-.IL-10-/-Yaaマウスを作製を試みたが、それらのマウスはどのストレインにおいても生後まもなく死亡する結果となった。我々は、SLEの自然発症モデルマウスのFcγRIIB-/-Yaaマウスに対して、IL-10の阻害作用を有する抗IL-10抗体投与によるIL-10の抑制実験を行った。その結果、蛋白尿減少効果は認めず、死亡率減少効果も認めなかった。以上よりこのSLE疾患モデルにおいてはIL-10抑制の治療効果は認めなかった。

研究成果

• [雑誌論文] FcγRIIb on B Cells and Myeloid Cells Modulates B Cell Activation and Autoantibody Responses via Different but Synergistic Pathways in Lupus-Prone Yaa Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Lin Qingshun、Ohtsuji Mareki、Amano Hirofumi、Tsurui Hiromichi、Tada Norihiro、Sato Ryota、Fukuyama Hidehiro、Nishimura Hiroyuki、Verbeek J. Sjef、Hirose Sachiko
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 201 ページ: 3199～3210
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1701487
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-CD11b antibody treatment suppresses the osteoclast generation, inflammatory cell infiltration, and autoantibody production in arthritis-prone FcγRIIB-deficient mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuji Mareki、Lin Qingshun、Okazaki Hideki、Takahashi Kazuko、Amano Hirofumi、Yagita Hideo、Nishimura Hiroyuki、Hirose Sachiko
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 20 ページ: 25
  • DOI: 10.1186/s13075-018-1523-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Splicing variant ofWDFY4augments MDA5 signalling and the risk of clinically amyopathic dermatomyositis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kochi Yuta、(31 authors)、Amano Hirofumi、Mimori Akio、Kawakami Atsushi、Umehara Hisanori、Takeuchi Tsutomu、Sano Hajime、Muro Yoshinao、Atsumi Tatsuya、Mimura Toshihide、Kawaguchi Yasushi、Mimori Tsuneyo、Takahashi Atsushi、Kubo Michiaki、Kohsaka Hitoshi、Sumida Takayuki、Yamamoto Kazuhiko
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 77 ページ: 602～611
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2017-212149
  • 査読あり
• [学会発表] 日本人集団における全身性エリテマトーデスおよび 全身性強皮症とGTF21遺伝子多型との関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横山望,川崎綾,松下貴史,古川宏,近藤裕也,松本功,草生真規雄,天野浩文,長岡章平,瀬戸口京吾,永井立夫,島田浩太,杉井章二,岡本亨,千葉実行,末松栄一,大野滋,片山雅夫,右田清志,河野肇,長谷川稔,藤本学,田村直人,髙崎芳成,橋本博史,佐藤伸一,住田孝之,當間重人,竹原和彦,土屋尚之
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデス患者における酸化ストレスと抗酸化力の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 浅井悠貴,安藤誠一郎,天野浩文,山路健,田村直人.
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 安定期SLE患者へのヒドロキシクロロキン追加投与効果. (2018)
  • 著者名/発表者名: 箕輪健太郎,天野浩文,浅井悠貴,河野晋也,山路健,田村直人.
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] ループスモデルにおけるMAT細胞に関する解析CD11b陽性細胞の機能抑制による関節炎自然発症モデルマウスの病態抑制効果. (2018)
  • 著者名/発表者名: 村山豪,千葉麻子,天野浩文,山路健,田村直人,三宅幸子.
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] CD11b陽性細胞の機能抑制による関節炎自然発症モデルマウスの病態抑制効果. (2018)
  • 著者名/発表者名: 大辻希樹, 林青順, 天野浩文,岡崎英規, 西村裕之,広瀬幸子.
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデスに合併した心疾患で手術が施行された35症例の検討. (2018)
  • 著者名/発表者名: 河本敏雄, 天野浩文, 松下訓, 箕輪健太郎, 浅井悠貴, 山路健, 天野篤, 田村直人.
  • 学会等名: 第46回日本臨床免疫学会総会.
• [学会発表] 全身性エリテマトーデス (2018)
  • 著者名/発表者名: 天野浩文
  • 学会等名: 第33回臨床リウマチ学会スポンサードシンポジウム
• [学会発表] MAIT cells as a new therapeutic target for systemic lupus erythematosus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Asako Chiba, Goh Murayama, Tomohiro Mizuno, Hirofumi Amono, Sachiko Hirose, Ken Yamaji, Naoto Tamura, Sachiko Miyake.
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] Treatment with anti-CD11b antibody ameliorates arthritis in a novel arthritis-prone mouse model (2018)
  • 著者名/発表者名: Mareki Ohtsuji, Qingshun Lin, Hirofumi Amano, Hideo Yagita, Kazuko Takahashi, Hideki Okazaki, Hiroyuki Nishimura, Sachiko Hirose.
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 国際学会