2018 年度研究成果報告書

プロテアソームの機能異常による自己炎症病態誘導機構の解析

研究課題

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研究課題/領域番号	16K09922
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
研究分野	膠原病・アレルギー内科学
研究機関	徳島大学
研究代表者	佐々木由紀徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (50454757)
研究期間 (年度)	2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード	自己炎症 / プロテアソーム
研究成果の概要	進行性の部分脂肪萎縮を呈する自己炎症症候群JASLの原因遺伝子として免疫プロテアソームサブユニットPSMB8ミスセンス変異が同定されている。その病態を解明するために患者と同様の変異を持つPsmb8変異ノックインマウス（Psmb8-KI）を樹立、解析した。イミキモド塗布皮膚炎誘導モデルでは、Psmb8-KIは野生型より炎症が早期発症かつ増悪し炎症性サイトカイン遺伝子発現増強が見られた。また各サイトカイン阻害抗体投与によって炎症は軽減するが、なおもPsmb8-KIの方が重症であった。炎症部位にてX遺伝子発現増強が見出され、X関連経路阻害剤投与によってPsmb8-KIと野生型の炎症の差がなくなった。
自由記述の分野	免疫学
研究成果の学術的意義や社会的意義	PSMB8のミスセンス変異は、JASLと同様の臨床症状を呈する中條・西村症候群などでも見いだされ、近年これらの症候群はプロテアソーム関連自己炎症症候群 (PRAAS)と呼称されPSMB8以外のサブユニットの変異も報告されている。しかしPRAASの詳しい発症機構は解明されていない。ヒトと同じ変異を持つPsmb8-KIマウスを樹立し解析を行った結果、本研究では免疫プロテアソームの機能破綻がどのように炎症病態を誘導しているかについての分子機構の一端を明らかにした。今後PSMB8が様々な炎症病態にどのように機能しているかを解明することは慢性炎症性疾患に対する治療法の開発に大きく貢献すると期待できる。