自閉症発症におけるPGD2を鍵とした慢性神経炎症とシナプス形成異常連関の解明

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09967
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 毛利 育子 大阪大学, 連合小児発達学研究科, 准教授 (70399351)
• 研究分担者: 谷池 雅子 大阪大学, 連合小児発達学研究科, 教授 (30263289) ; 早田 敦子 大阪大学, 連合小児発達学研究科, 助教 (70390812)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 神経炎症 / プロスタグランジンD２ / 自閉症 / プロスタグランジンD合成酵素 / 幼若脳

研究実績の概要

プロスタグランジンD2(PGD2)が幼若期脳の神経形成に及ぼす影響の検討
我々は周産期の神経炎症を引き起こすようなイベントが自閉症発症のリスクであることを報告している。また、米国ATPから供与を受けた自閉症脳を用いた解析で、自閉症脳では造血器型プロスタグランジンD合成酵素が増加していることを見出した。これらのデータより、幼若脳において、PGD2が神経細胞形態にどのような作用を及ぼすのかを検討してきた。マウスの一次培養神経細胞にDP1受容体agonisを加えると、濃度依存性にneuriteの有意な伸長が認められた。また、primary dendriteも有意に増加をみとめ、PGD2が神経細胞形態を変化させることを見出した。次に、生後5日齢から11日齢までの幼若マウスにDP1受容体 agonistもしくはsalineを1日1回腹腔内投与し日齢14と15週齢の時点での神経形態をゴルジ染色で観察したところ、大脳皮質において、樹状突起の分枝数がDP1受容体agonist群ではsaline群より有意に低下していた。反対に、スパイン密度は増加していることが確認された。15週齢のマウスにおいて、DP1受容体agonist群では大脳皮質のアストロサイトの活性化が認められた。本年度はP2～P6マウスにpolyI:Cの5日間の連続投与を行い、神経炎症を起こさせることで行動が変化するかを検討したところ、４週齢の時点で自閉症様行動を示すことが明らかとなった。引き続き、造血器型プロスタグランジンD合成酵素欠損 マウスおおびDP1受容体欠損マウスを用いて、polyI:C投与の行動変容への作用がPGD2を介したものかを検討中である。

現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

造血器型プロスタグランジンD合成酵素欠損 マウスおおびDP1受容体欠損マウスは受精卵で保存していたものから作成しようとしたが、１度仔がすべて食殺されてしまったため、大幅に研究計画が遅れてしまったため。

今後の研究の推進方策

現在造血器型プロスタグランジンD合成酵素欠損 マウスおおびDP1受容体欠損マウスが得られ、実験を行っているところである。

次年度使用額が生じた理由

造血器型プロスタグランジンD合成酵素欠損マウスとDP1欠損マウスを凍結卵から増やすことがスムーズにいかず、研究が滞り、試薬等を使わなかったため。

研究成果

• [雑誌論文] Evaluation of Problem-Solving Training for Children with Autism Spectrum Disorder and Their Mothers. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuno H, Yamamoto T, Tatsumi A, Mohri I, Taniike M
  • 雑誌名: Japanese Journal of Child and Adolescent Psychiatry. 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired executive function in junior high school students with excess sleep time. (2019)
  • 著者名/発表者名: Momoda M, Yoshizaki A, Nagatani F, Nishimura T, Taniike M, Mohri I.
  • 雑誌名: Vulnerable Children & Youth Studies. 巻: - ページ: 116-128
  • DOI: 10.1080/17450128.2019.1580404
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal Cortical Activation During Silent Reading in Adolescents with Autism Spectrum Disorder. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogawa R, Kagitani-Shimono K, Matsuzaki J, Tanigawa J, Hanaie R, Yamamoto T, Tominaga K, Hirata M, Mohri I, Taniike M
  • 雑誌名: Brain and Development. 巻: 41 ページ: 234-244
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2018.10.013. Epub 2018 Nov 15.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clasmatodendrosis is associated with dendritic spines and does not represent autophagic astrocyte death in influenza-associated encephalopathy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tachibana M, Mohri I, Hirata I, Kuwada A, Kimura-Ohba S, Kagitani-Shimono K, Fushimi H, Inoue T, Shiomi M, Kakuta Y, Takeuchi M, Murayama S, Nakayama M, Ozono K, Taniike M
  • 雑誌名: Brain and Development. 巻: 41 ページ: 85-95
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2018.07.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] White Matter Tract-Cognitive Relationshipsin Children with High-Functioning Autism Spectrum Disorder. Psychiatry Investigation (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Kagitani-Shimono K, Matsuzaki J, Hanaie R, Yamamoto T, Tominaga K, Watanabe Y, Mohri I, Taniike M.
  • 雑誌名: Psychiatry Investigation 巻: 16 ページ: 220-233
  • DOI: 10.30773/pi.2019.01.16
• [雑誌論文] Aberrant Cerebellar-Cerebral Functional Connectivity in Children and Adolescents With Autism Spectrum Disorder. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hanaie R, Mohri I, Kagitani-Shimono K, Tachibana M, Matsuzaki J, Hirata I, Nagatani F, Watanabe Y, Katayama T, Taniike M
  • 雑誌名: Front Hum Neurosci. 巻: 13 ページ: 454
  • DOI: 10.3389/fnhum.2018.00454
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atypical auditory language processing in adolescents with autism spectrum disorder. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanigawa J, Kagitani-Shimono K, Matsuzaki J, Ogawa R, Hanaie R, Yamamoto T, Tominaga K, Nabatame S, Mohri I, Taniike M, Ozono K.
  • 雑誌名: Clin Neurophysiol. 巻: 18 ページ: 31098
  • DOI: 10.1016/j.clinph.2018.05.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence of antibodies against Borna disease virus proteins in Japanese children with autism spectrum disorder. (2018)
  • 著者名/発表者名: Honda T, Sofuku K, Matsunaga H, Tachibana M, Mohri I, Taniike M, Tomonaga K.
  • 雑誌名: Microbiol Immunol. 巻: ‐ ページ: -
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12603
  • 査読あり
• [学会発表] マウス新生仔へのプロスタグランジンD2受容体DP1作動薬による神経細胞の形態や行動への影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 早田 敦子, 奥田 健太, 毛利 育子, 橘 雅弥, 新谷 勇介, 菊池 泰河, 中澤 敬信, 谷池 雅子, 橋本 均
  • 学会等名: 日本臨床精神神経薬理学会・日本神経精神薬理学会合同年会プログラム
• [学会発表] Aberrant cerebellar-cerebro functional connectivity in children and adolescents with autism spectrum disorder (2018)
  • 著者名/発表者名: Hanaie R, Mohri I, Kagitani-Shimono K, Tachibana M, Nagatani F, Watanabe Y, Taniike M.
  • 学会等名: INSAR 2018.
• [学会発表] Clasmatodendrosis is associated with dendritic spines and does not represent autophagic astrocyte death in influenza-associated encephalopathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tachibana M, Mohri I, Kagitani-Shimono K, Fushimi H, Inoue T, Kakuta Y, Murayama S, Nakayama M, Ozono K, Taniike M.
  • 学会等名: The International Society of Neuropathology 2018
  • 国際学会