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2018 年度 実施状況報告書

先天性発達障害モワットウィルソン症候群の病態形成の分子メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 16K09980
研究機関愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所

研究代表者

高木 豪  愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 周生期学部, 主任研究員 (70300879)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2020-03-31
キーワード知的障害 / モデルマウス / モワットウィルソン症候群 / 転写因子
研究実績の概要

本研究は症候群型の重度知的障害であるモワット・ウィルソン症候群の病態形成の基礎となる細胞内分子機構の異常を見出し、その分子機構を対象とした症状改善法の開発の基盤をつくることを目的としている。近年、重度知的障害や自閉症スペクトラム症などの神経発達障害はシナプスを介した神経活動依存的なシグナル伝達に関わる遺伝子の変異が原因となって生じるという仮説が提唱されてきている。
昨年度までは、モワット・ウィルソン症候群の原因遺伝子のSip1の興奮性ニューロン特異的なホモ変異マウスの初代培養ニューロンを使って電気生理学的な解析を行ってきたが、本年はモワット・ウィルソン症候群のモデルであるSip1ヘテロ変異マウス由来のニューロンを用いて電気生理学的な解析を行った。その結果,モワット・ウィルソン症候群のモデルマウス由来のニューロンでは、自発発火の頻度は大きく変わらなかったが、振幅が減少していることを明らかとなった。このようなモデルマウス由来のニューロンにおける電気生理学的な変化がモワット・ウィルソン症候群の症状発症に関係している可能性が示唆された。
一方、モデルマウスにおける症状緩和のためにSip1複合体の機能増強させる試みについては、本年は遺伝学的な手法は使わず、同様な効果を生じさせることが期待できる特定のポリフェノールを母親の母乳を通じて投与することで行った。モデルマウスにおいてみられたオープンフィールド実験での実験開始後の初期における急速な自発運動活性の低下に関しては若干ではあるが改善が観察された。今後さらにN数を増やしながら検討を重ねて、改善効果を最適化してゆきたい。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

電気生理学的な解析に使うニューロンの培養の条件の最適化に時間が予想より時間を使うこととなったためである。また、症状緩和法の検討に用いた遺伝学的なツールが予想外のサイドエフェクトを起こしたため、遺伝学的な手法による検討から薬剤投与による検討に変更したためである。

今後の研究の推進方策

モデルマウスで見られたニューロンの自発発火の振幅の低下がSip1タンパク質の現象によりどのようにして生じるのか、電気生理を行った際と同じ条件の細胞を用いて遺伝子発現解析を行い明らかにする。症状改善法の開発については、薬剤投与法で若干の改善効果がみられたので、これまでとは異なるツールを用いて再度遺伝学的な手法で効果を検討する。

次年度使用額が生じた理由

マウス飼育用の餌の費用が予定より少なくすんだため、若干の繰越金額が生じた。モデルマウスで見られたニューロンの自発発火の振幅の低下がSip1タンパク質の現象によりどのようにして生じるのか、電気生理を行った際と同じ条件の細胞を用いて遺伝子発現解析を行い明らかにする実験に使用する。症状改善法の開発については、薬剤投与法で若干の改善効果がみられたので、これまでとは異なるツールを用いて再度遺伝学的な手法で効果を検討するにも使用する。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2018 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Attenuated bidirectional short-term synaptic plasticity in the dentate gyrus of Schnurri-2 knockout mice, a model of schizophrenia2018

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Katsunori、Takagi Tsuyoshi、Ishii Shunsuke、Suzuki Hidenori、Miyakawa Tsuyoshi
    • 雑誌名

      Molecular Brain

      巻: 11 ページ: 56-56

    • DOI

      https://doi.org/10.1186/s13041-018-0400-9

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] De novo変異型Rubinstein-Taybi syndromeモデルマウスの行動学的解析2018

    • 著者名/発表者名
      高木豪、浅井真人、石井俊輔
    • 学会等名
      日本分子生物学会
  • [備考] 愛知県医療療育総合センター 発達障害研究所

    • URL

      https://www.pref.aichi.jp/addc/eachfacility/hattatsu/index.htm

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公開日: 2019-12-27  

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