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Kenny-Caffey症候群2型（KCS2）は、著明な低身長、副甲状腺機能低下症、長管骨の骨膜肥厚などを特徴とする症候群である。KCS2の原因遺伝子FAM111Aは、エクソーム解析により我々が同定した遺伝子である。しかし、FAM111Aの生体内における機能はほとんどわかっておらず、一つの変異によって、なぜ多彩な表現型をきたすのか、そのメカニズムは全く不明である。本研究では、FAM111Aの変異によっておこる症状の発症メカニズムを、患者の細胞から作成した疾患特異的iPS細胞や変異を恒常的に発現させた軟骨細胞及びモデル動物を用いて解析することを目的とする。多彩な症状がある中で、まず特に骨伸長の障害による低身長の発症メカニズムを解析した。本疾患の低身長は、成長軟骨の異常を伴っているため、軟骨細胞の分化増殖に注目して解析をすすめた。培養軟骨細胞に疾患原因となる遺伝子変異を恒常的に発現させて、軟骨細胞分化増殖能の変化を解析した。その結果、野生型遺伝子の導入及び遺伝子変異の導入によって、軟骨細胞増殖が低下することがわかった。また、軟骨分化が障害され、軟骨に発現するCOL2A1、COL10A1遺伝子発現が変化することが判明した。また、同時にモデル動物の作出を行ったところ、FAM111Aは骨伸長に影響することが判明した。骨染色及び骨切片の組織学的解析により、変異導入マウスに特徴的な所見が認められた。また、複数の家系からの疾患特異的iPS細胞の樹立に成功した。
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