| 研究課題/領域番号 |
16K09989
|
|---|
| 研究機関 | 鳥取大学 |
|---|
研究代表者 |
神崎 晋 鳥取大学, 医学部, 教授 (90224873)
|
|---|
| 研究分担者 |
岡田 晋一 鳥取大学, 医学部, 准教授 (50343281)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| キーワード | インスリン様成長因子 / インスリン受容体基質 / IGF結合蛋白 / IRS1 / ALS / SGA性低身長症 |
|---|
| 研究実績の概要 |
インスリン様成長因子(insulin-like growth factor, IGF)-1および2は、出生後の成長に加えて胎内での発育にも重要な成長因子で、大部分はその結合蛋白(IGF binding protein IGFBP)に結合して体液中に存在している。IGF-1, 2は1型IGF受容体(IGF-1R)を介してその作用を発揮する。従って、これらの蛋白の異常はsmall for gestational age (SGA)性低身長症をきたす。SGA性低身長児にIGF結合蛋白である結合蛋白であるacid labile subunit (ALS)をコードするIGFALS遺伝子とIGF-1受 容体の細胞内情報伝達に関与するインスリンレセプター基質1（IRS 1）をコードするIRS1遺伝子に遺伝子変異を見いだした。
【症例】在胎40週、出生体重2495 gr (-1.9 SD)、身長42.5 cm (-3.74 SD）のSGAで出生し、６歳時に身長が-2.5 SDのためSGA性低身長症として成長ホルモン(GH)治療を受けた女児。GH治療を行うも13歳の身長が-2.5 SDとGH治療の効果をみとめなかった。母と姉もSGA性低身長症と診断されている。家族歴とGH治療効果が不十分のため、IGF系の異常を疑い遺伝子検索を行った。
【遺伝子解析】発端者と正常身長をしめす父親にIGFALS遺伝子に点変異(p.Arg229His)をヘテロ接合体で見出した。また、発端者およびSGA性低身長を呈した姉と母において、IRS1遺伝子に部分欠失(p.Ser685_Ser686del)をヘテロ結合体で見出した。
【考察】 IGFALS遺伝子異常(p.Arg229His)は、正常身長の父親にも認められており、発端者のSGA性低身長の原因とは考えにくい。IRS1遺伝子異常(p.Ser685_Ser686del)は発端者以外にSGA性低身長を呈した姉と母に見出されており、病因の可能性がある。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
成長ホルモン治療に対する反応が不良のSGA性低身長児を対象に、IGF系の遺伝子解析を行い、IRS1遺伝子の点突然変異をヘテロ接合体で見いだした。この変異はSGA性低身長をみとめる発端者、姉、母に見いだされており、低身長の原因の可能性が高い。
今後機能解析を行う必要があるが、新しいSGA性低身長の原因の可能性がある。
|
| 今後の研究の推進方策 |
本研究の目的は、１）原因不明の低身長児，特に血中IGF-1値が低値を示す症例，を対象にIGF-2、IGFBP-3、ALSおよびIGF受容体系の遺伝子觧析を行いIGF系の異常に起因する成長障害を明らかにする。2）ln vitroの系を用いて、見出したIGF系の遺伝子異常とその機能異常の関連を検討する。
この研究目標に従い次年度は
１．臨床での検討：前年度に引き続き、原因不明の、特に血中IGF-1値が低値を示す低身長児あるいはSGA性低身長児を対象に、IGF系遺伝子異常の検索を行う。
２．In vitroの検討：１）前年度に見いだしたIGFALS遺伝子およびIRS1遺伝子変異を対象に、それらの導入細胞を作成し、細胞増殖能、IGF受容体以降のリン酸化などの検討を行い、変異遺伝子の機能を評価する。２）今後の検討で見いだされたIGF系遺伝子異常の機能評価を変異遺伝子導入細胞で行う。
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
今年度は原因不明のSGA性低身長児が少なく、年度後半に極めて希なIGF受容体の細胞内情報伝達に関与するIRS1遺伝子異常とIGF結合蛋白ALS（IGFALS)遺伝子異常の両方を有する症例が見いだされた。本来は遺伝子変異の機能解析を年度内に行う予定であったが、次年度にずれ込み、こ予定の物品費が十分に使用できなかった。次年度は本年度見いだした遺伝子変異の機能解析を行う。
使用計画：１）見いだされた変異IRS1遺伝子および変異IGFALS遺伝子を導入した細胞を作成する。２）それを用いて細胞増殖能、変異IRS1遺伝子においては細胞内リン酸化を、変異IGFALS遺伝子についてはALS蛋白産生能、あるいは変異ALS蛋白とIGF-1との結合能を評価する。３）更に原因不明のSGA性低身長児のIGF系遺伝子異常の探索を行う。
|
