骨髄間葉系幹細胞移植を用いた難治性てんかんに対する新規治療法の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K09993
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 福村 忍 札幌医科大学, 医学部, 助教 (30718341)
• 研究分担者: 佐々木 祐典 札幌医科大学, 医学部, 講師 (20538136) [辞退] ; 本望 修 札幌医科大学, 医学部, 教授 (90285007) ; 坂井 拓朗 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (80639229)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: てんかん / 幹細胞 / 再生医療

研究実績の概要

てんかん動物モデルに対して骨髄間葉系幹細胞（Mesenchymal stem cell: MSC）を投与し、治療効果およびメカニズムを検討した。
リチウム-ピロカルピンによるけいれん重積作成１日後にMSCを経静脈的に投与した。けいれん重積後の自発けいれん数、認知機能異常は、対照群よりもMSC群のほうが有意に少なかった。MSCによる治療のメカニズムを解明するために、組織学的手法、MRIにより解析した。
１、組織学的解析：(ア)免疫組織学的解析により、けいれん重積後の海馬のNeuN陽性細胞数およびGAD67陽性GABAニューロン数の減少は、対照群よりもMSC群のほうが有意に少なかった。(イ)Timm染色により、けいれん重積後の苔状線維発芽は、対照群よりもMSC群のほうが有意に少なかった。
２、MRI解析：マンガン造影により、けいれん重積後の苔状線維発芽は、対照群よりもMSC群のほうが有意に少なかった。
以上より、MSC投与群において、①神経細胞数減少および②苔状線維発芽の抑制が、治療効果に貢献していると考えられた。認知機能異常の原因のひとつとして、海馬における①細胞数減少が考えられる。また、②苔状線維発芽は、本来、苔状線維のターゲットであるCA3の錐体細胞や歯状回門のGABAニューロンが、けいれん重積により細胞消失したため、ターゲットを失った苔状線維が、歯状回内分子層に発芽し、自己再興奮回路を形成するために生じるとされる。今回、MSCの神経保護作用などにより、けいれん重積後の神経細胞の消失が抑制され、その影響で苔状線維発芽の軽減が誘導された結果、抗てんかん作用、認知機能低下の軽減となったと考えられた。本研究により、MSCの経静脈的投与は、けいれん重積後のてんかん原生獲得、認知機能低下を軽減させる可能性があることが明らかとなり、これは今後、臨床応用への展開が期待できると思われた。

研究成果

• [雑誌論文] Intravenous infusion of mesenchymal stem cells reduces epileptogenesis in a rat model of status epilepticus (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukumura Shinobu、Sasaki Masanori、Kataoka-Sasaki Yuko、Oka Shinichi、Nakazaki Masahito、Nagahama Hiroshi、Morita Tomonori、Sakai Takuro、Tsutsumi Hiroyuki、Kocsis Jeffery D.、Honmou Osamu
  • 雑誌名: Epilepsy Research 巻: 141 ページ: 56～63
  • DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2018.02.008
  • 査読あり
• [学会発表] Intravenous infusion of mesenchymal stem cells reduces epileptogenesis in a rat model of status epilepticus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukumura S（Department of Pediatrics, Sapporo Medical University School of Medicine, Sapporo, Japan）, Sasaki M, Honmou O（Department of Neural Regenerative Medicine, Research Institute for Frontier Medicine, Sapporo Medical University School of Medicine, Sapporo, Japan）
  • 学会等名: American Epilepsy Society Annual meeting 2018（2018.11.30-12.5 New Orleans, USA）
  • 国際学会