遺伝的背景の異なる多数の患者iPS細胞を用いた脊髄性筋萎縮症の新規治療法の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10008
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構長良医療センター(臨床研究部)
• 研究代表者: 舩戸 道徳 独立行政法人国立病院機構長良医療センター(臨床研究部), 長良医療センター臨床研究部, 第二小児科医長 (30420350)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 疾患モデル / iPS細胞 / 創薬

研究実績の概要

本研究の目的は、遺伝的背景の異なる多数の脊髄性筋萎縮症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）患者の疾患特異的人工多能性幹細胞（induced pluripotent stem cell, iPS細胞）由来の神経細胞を用いて複数の試験管内疾患モデルを構築し、薬剤応答性の個人差の要因を解明することなどによって、SMAの標準的な治療法を開発することである。
現在までに、以下のことを行った。
1)患者iPS細胞由来の神経系細胞を作製し、試験管内でSMAの病態を模倣することに成功した。2)甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン類似薬（Tyrotoropinreleasing hormone analog, TRH）の薬効評価を行ったところ、TRHが患者iPS細胞由来の運動神経細胞の完全長のSMN蛋白を増加するだけでなく、神経突起の伸長にも寄与することを見出した。3)TRHの完全長SMN蛋白の上昇メカニズムを多方面から解析し、SMN2遺伝子の転写活性の上昇とGSK-3βのリン酸化によるSMN蛋白の安定化が寄与していることを見出した。4)SMA患者iPS細胞由来の運動神経では酸化ストレスが亢進し抗酸化ストレス剤が運動神経細胞の細胞死を抑制することなどを見出した。5)発生の過程でNotchシグナルの活性化が神経膠細胞の増加や運動機能の低下に関わり、Notch阻害薬や治療薬の候補になり得ることを見出した。6)現在までに、遺伝的背景の異なる計19名のSMA患者から線維芽細胞及び患者iPS細胞の樹立を行った。7)遺伝的背景や臨床的背景の異なる計19名のSMA患者の線維芽細胞を用いて、各種抗てんかん薬の完全長SMN遺伝子の転写活性を調べたところ、てんかん薬の種類によりSMN遺伝子の上昇に違いがあることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Impairment of oligodendrocyte lineages in spinal muscular atrophy model systems. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohuchi K, Funato M, Ando S, Inagaki S, Sato A, Kawase C, Seki J, Nakamura S, Shimazawa M, Kaneko H, Hara H.
  • 雑誌名: Neuroreport. 巻: 30 ページ: 350-357.
  • DOI: doi: 10.1097/WNR.0000000000001206.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Notch Signaling Mediates Astrocyte Abnormality in Spinal Muscular Atrophy Model Systems. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohuchi K, Funato M, Yoshino Y, Ando S, Inagaki S, Sato A, Kawase C, Seki J, Saito T, Nishio H, Nakamura S, Shimazawa M, Kaneko H, Hara H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 ページ: 3701
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-019-39788-w.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Protective Effects of Levetiracetam on a Human iPSCs-Derived Spinal Muscular Atrophy Model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ando S, Funato M, Ohuchi K, Inagaki S, Sato A, Seki J, Kawase C, Saito T, Nishio H, Nakamura S, Shimazawa M, Kaneko H, Hara H.
  • 雑誌名: Neurochem Res. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: doi: 10.1007/s11064-019-02814-4.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Docosahexaenoic Acid-Derived Pro-resolving Agent, Maresin 1, Protects Motor Neuron Cells Death. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohuchi K, Ono Y, Joho M, Tsuruma K, Ogami S, Yamane S, Funato M, Kaneko H, Nakamura S, Hara H, Shimazawa M.
  • 雑誌名: Neurochem Res. 巻: 43 ページ: 1413-1423.
  • DOI: doi: 10.1007/s11064-018-2556-1.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The protective effects of levetiracetam on spinal muscular atrophy models. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ando S., Ohuchi K., Funato M., Nakamura S., Shimazawa M., Kaneko H. and Hara H.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Skeletal muscle atrophy and impaired myogenesis in spinal muscular atrophy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ando S., Ohuchi K., Funato M., Nakamura S., Shimazawa M., Kaneko H. and Hara H.
  • 学会等名: 1st Global Congress of Pharmacy Faculties
  • 国際学会