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本研究では、T細胞型急性リンパ性白血病（T-ALL）細胞の生存がJAK tyrosine kinase familyの一員であるTYK2に依存しているという知見をもとに、TYK2の阻害がT-ALLにおいて細胞死を誘導する機序を解明し、TYK2を標的とした治療を開発・発展させることを目的としている。私達はこれまでの研究で、米国Nimbus Therapeutics社のTYK2阻害剤であるNDI-031301がヒトT-ALL細胞株においてアポトーシスを誘導し、その殺細胞効果にMAPKシグナル伝達経路の一つであるp38 MAPKの活性化が関与している可能性を見出した。本年度の研究では、TYK2阻害で誘導されるアポトーシスのさらなる機序の解明を進めた。
NDI-031301で誘導されるp38 MAPKシグナル経路の変化とアポトーシスの時間的関係を確認するために、ヒトT-ALL細胞株であるKOPT-K1に3μMのNDI-031301を添加して、p38 MAPKのリン酸化状態とアポトーシスの誘導をウェスタンブロッティングで経時的に検討した。その結果、p38 MAPKのリン酸化レベルはNDI-031301添加1時間後から著明に上昇して、その後も高レベルで維持されたのに対し、アポトーシス誘導を示唆するPARP蛋白の切断は添加12時間後から検出され始めた。このように、NDI-031301で誘導されるp38 MAPKシグナルの活性化はアポトーシスの誘導に先立つことが確認された。
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