| 研究課題/領域番号 |
16K10020
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| 研究機関 | 信州大学 |
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研究代表者 |
竹下 敏一 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (60212023)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | サイトカイン受容体 / 受容体遺伝子多型 / 川崎病 |
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| 研究実績の概要 |
小児の川崎病は年間10000人以上の患者が発生し、患者数は年々増える傾向にある。さらに、適切な治療を受けないと冠動脈瘤ができることから、その発症機序の解明が試みられている。原因として細菌説、ウイルス説、細菌毒素説などがこれまで報告されているが、決定的なものは無い。他方近年、大規模なゲノムワイド解析ができるようになり、川崎病罹患感受性遺伝子の探索が行われ、その結果、候補遺伝子として浮かび上がってきたのは、免疫関連遺伝子の遺伝子多型であった。我々はこれまでIL-2ならびにIL-4受容体の構造解析やその遺伝子多型が受容体機能に及ぼす影響を解析してきた。これら受容体の変異や多型は、免疫疾患との関連が示唆、または、報告されている。そこで本研究では、IL-2ならびに IL-4受容体を含め、主な４３種類のサイトカイン受容体の全ゲノム配列の解析を行い、変異や多型と川崎病との関連を解析することを目的とした。30例の川崎病患者の解析を行い、先ず初めに、IL-4受容体α鎖の変異として、アミノ酸N末側から順に述べるとE400A、414番目のCTG/CTT (Leu/Leu)でアミノ酸の変わらないサイレンス変異、C431R、433番目のCTT/CTC (Leu/Leu)でアミノ酸の変わらないサイレンス変異、503番目のTCC/CCC (Ser/Pro)でミスセンス変異、504番目のCTG/TTG (Leu/Leu)でアミノ酸の変わらないサイレンス変異、576番目のCAG/CGG (Gln/Arg) でミスセンス変異、792番目のTCA/TCG (Ser/Ser)でアミノ酸の変わらないサイレンス変異を検出している。しかしこれらは、792番目のTCA/TCG (Ser/Ser)を除いてそれぞれ1例のみであることから、今後は探索の範囲を広げ、IL-1、IL-5、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、IL-23、IL-31、IL-33などを含む４３種類のサイトカイン受容体の遺伝子座の解析を行う。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
川崎病患者のIL-2受容体β鎖（IL-2Rβ）、IL-2受容体γ鎖（IL-2Rγ）ならびにIL-4受容体α鎖（IL-4Rα）のゲノム全長の塩基配列の解析を行い、次世代シークエンサーを用い、川崎病患者30例についてこれら受容体遺伝子座の全長の塩基配列を解読したところ、30例中3例で同一の新規疾患関連一塩基多型を見出した。既に報告されているゲノムワイド解析の1000人を対象とした一塩基多型のデータベースを検索したところ、この一塩基多型の頻度は1％以下であり、また、これまで疾患との関連も報告されていない。当初計画では、本知見の論文発表を終えている予定であったが、この一塩基多型の生化学的解析に予想以上の時間を費やした。データも出揃い、現在論文をまとめている。
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| 今後の研究の推進方策 |
前述したように、探索の範囲を広げ、IL-1、IL-5、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、IL-23、IL-31、IL-33などを含む４３種類のサイトカイン受容体の遺伝子座の解析を行う。この限られた遺伝子座のみならば、１パーセント以下の多型解析も余裕を持って行うことが出来る。川崎病の罹患率は日本人に高く、ヨーロッパ、アメリカの人種では低いことから、得られた塩基配列をヨーロッパのデータベースと日本のデータベースの２つを用いて比較検討する。ヨーロッパ系民族と比較して頻度の高い遺伝子多型のスクリーニングを行い、川崎病との関連を検討して行く。
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