新しい分子メカニズムに基づくIL18阻害薬開発法の確立

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10025
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 加藤 善一郎 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90303502)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: IL-18 / 阻害剤 / 立体構造

研究実績の概要

発見した IL-18 阻害剤を用いたメカニズム研究を行った。ヒト由来細胞株を用いたサイトカイン抑制・阻害効果の確認を行っており 、さらに より詳細な作用メカニズム解析を行った。その際に、結合方向性を効率に維持するた めのタンパク表面の改変が必要となるが、それについても、これまで得られている立体構造表面の特性を考えたタンパク工学的改変を進めた。 一方、我々が実験的に決定したタンパク原子座標をもとに、コンピューター上に立体構造・ 表面電荷分布・原子間相互 作用力・van der Waals力・電磁力場等を構築する。 上記の成果をもとにタンパク相互作用解析を行い、実際に、その結合面を立体構造上において特定することができた。さらに、シグナル伝達ドメインの作用メカニズム解明を行い、その立体構造解析を進めることができた。その成果をもとに、阻害活性については、培養細胞における効果及びマウスにおける疾患モデルによる効果を確認できており、今後の臨床応用に向けての基礎的データ解析が可能となった。さらに、阻害剤の立体構造上の結合相互作用の詳細を特定することができており、今後のさらなる分子改良につなげることが可能となった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

阻害活性については、培養細胞における効果及びマウスにおける疾患モデルによる効果を確認できており、今後の臨床応用に向けての基礎的データ解析が可能となった。さらに、阻害剤の立体構造上の結合相互作用の詳細を特定することができており、今後のさらなる分子改良につなげることが可能となった。

今後の研究の推進方策

これまでの成果をもとに、分子内改変を行いさらに結合・阻害効果の高い新規分子の開発につなげる実験を進める。また、動物モデルにおける薬物動態解析・ドラッグデリバリー改良など、臨床応用における課題を検討していく。

研究成果

• [雑誌論文] Alanine-scanning mutagenesis of human signal transducer and activator of transcription 1 to estimate loss- or gain-of-function variants. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kagawa R, Fujiki R, Tsumura M, Sakata S, Nishimura S, Itan Y, Kong XF, Kato Z, Ohnishi H, Hirata O, Saito S, Ikeda M, El Baghdadi J, Bousfiha A, Fujiwara K, Oleastro M, Yancoski J, Perez L, Danielian S, Ailal F, Takada H, Hara T, Puel A, Boisson-Dupuis S, Bustamante J, Casanova JL, Ohara O, Okada S, Kobayashi M.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 140 ページ: 232-241
  • DOI: doi: 10.1016/j.jaci.2016.09.035.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Outbreak of immediate-type hydrolyzed wheat protein allergy due to a facial soap in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yagami A, Aihara M, Ikezawa Z, Hide M, Kishikawa R, Morita E, Chinuki Y, Fukutomi Y, Urisu A, Fukushima A, Itagaki Y, Sugiura SI, Tanaka H, Teshima R, Kato Z, Noguchi E, Nakamura M, Saito H, Matsunaga K.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 140 ページ: 879-881
  • DOI: doi: 10.1016/j.jaci.2017.03.019.
  • 査読あり / オープンアクセス