薬物動態解析と代謝酵素活性分析による安全かつ効果的な小児造血細胞移植術の確立

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10033
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 河野 嘉文 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (20260680)
• 研究分担者: 児玉 祐一 鹿児島大学, 医歯学域附属病院, 講師 (20535695) ; 岡本 康裕 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (30398002) ; 西川 拓朗 鹿児島大学, 医歯学域附属病院, 講師 (90535725)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: busulfan / cyclophosphamide / glutathione / Aldehyde dehydrogenase 1 / acrolein

研究実績の概要

Busulfan (BU)とCyclophosphamide (CY)は造血幹細胞移植の前処置に使用されるDNAアルキル化剤で、その代謝にGlutathione (GSH)が関与することが知られている。
我々はCY心毒性の機序解明を目指した研究において、CY代謝物の１つであるacroleinがCY心毒性の主因であることを明らかにした。CYの代謝にはAldehyde dehydrogenase 1 (ALDH1)が関与しており、ALDH1を介した代謝では細胞毒性の低いCarboxyethylphosphamide mustard (CEPM)の産生が増強する。一方でacroleinが産生する経路はALDH1を介さないことからacrolein産生におけるALDH1の働きは重要であると考えた。
ヒト肝がん由来細胞株HepG2細胞をCYに曝露し、産生するacroleinの濃度を測定した。またCY曝露後2時間及び24時間のGSH濃度を測定した。HepG2はCYP2B6をほとんど発現していないため、CYがCYP2B6に代謝されて生じる4-hydroxycyclophosphamide (HCY)をCYの代わりに用いた。
HCY曝露濃度依存的にacroleinは産生し、その産生量は曝露後1時間で最大値を示し24時間後には1/8に減少した。またHCY曝露後2時間でHCY曝露群とControl群（HCY曝露なし）のGSH濃度に有意な差は見られなかったものの24時間後にはHCY曝露群でGSHの有意な減少が見られた。続いてHepG2細胞のALDH1遺伝子をknock down (KD)した状態で同様の実験を行ったところKDの有無でHCY曝露によるacrolein産生量及びGSH濃度に有意な差は見られなかった。このことからBUやCYの致死的副作用発現機序においてacroleinの産生系よりacroleinの消去系がより重要であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Influence of GST polymorphisms on busulfan pharmacokinetics in Japanese children. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa T, Yamaguchi H, Ikawa K, Nakayama K, Higashi E, Miyahara E, Abematsu T, Nakagawa S, Kodama Y, Tanabe T, Shigemi A, Shinkoda Y, Okamoto Y, Takeda Y, Kawano Y.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/ped.13859.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Giant radiation-induced cavernous haemangioma before reduced-intensity bone marrow transplantation for acute lymphoblastic leukaemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Nishikawa T, Oyoshi T, Nakagawa S, Kodama Y, Yamada A, Kinoshita M, Okamoto Y, Arita K, Moritake H, Kawano Y.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 54 ページ: 312-315
  • DOI: 10.1038/s41409-018-0272-8.
  • 査読あり