新たな発がん機構クロモスリプシスに起因する難治性造血器腫瘍の病態解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10050
• 研究機関: 埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所)
• 研究代表者: 川村 眞智子 埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 病院 血液内科, 副部長 (80450592)
• 研究分担者: 金子 安比古 埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 臨床腫瘍研究所, その他 (50373387)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: クロモスリプシス / 白血病 / SNPアレイ / 次世代シークエンス / PNA-FISH

研究実績の概要

目的：腫瘍の遺伝子異常は多段階的に蓄積するとされていたが、次世代シークエンサー解析により、クロモスリプシス（染色体粉砕：chromothripsis）：一度に１～数本の染色体粉砕が生じ、数十～数千のDNA断片化と再結合によりキメラmRNAや欠失が生じる新たな発がん機構が注目された。chromothripsisは、がんの2～3%、骨腫瘍の25%、Li Fraumeni関連腫瘍の36%に発生する。思春期・若年成人の造血器腫瘍を明らかにしたい。
対象：染色体分析で複雑核型、17p-、dmin (double minutes)をもつAYA世代（12～38歳）の症例。
方法・結果：1) 骨髄標本でchromothripsisの一現象である小核を観察したが一部は鑑別が難しかった。2) SNPアレイ (Affymetrix)で、染色体内の遺伝子増幅や欠失を確認しchromothripsisを抽出した。3) chromothripsisは、テロメア消失と二動原体の同時活性化Breakage Fusion Bridgeが発生機構と考え、Peptide nucleic acid (PNA)-FISH法で動原体を解析した。4) RNA-sequencing、全ゲノムsequencingで、chromothripsisを確認し、T-ALLに新規BCL11B融合遺伝子、二次性AMLにNUP98融合遺伝子、再発ALLからMEF2D、ZNF386融合遺伝子を検出した。
考察：chromothripsis症例は、marker 染色体、dmin、複雑核型、17p欠失と関連があり予後不良であった。NUP98関連AMLとBCL11B関連T-ALLでchromothripsisがあり、MEF2D、ZNF386関連ALLにはなかった。ゲノム損傷修復遺伝子を解析し、chromothripsisはTP53に関連があった。

研究成果

• [雑誌論文] Combined Genetic and Chromosomal Characterization of Wilms Tumors Identifies Chromosome 12 Gain as a Potential New Marker Predicting a Favorable Outcome (2019)
  • 著者名/発表者名: Haruta Masayuki、Arai Yasuhito、Okita Hajime、Tanaka Yukichi、Takimoto Tetsuya、Sugino Ryuichi P.、Yamada Yasuhiro、Kamijo Takehiko、Oue Takaharu、Fukuzawa Masahiro、Koshinaga Tsugumichi、Kaneko Yasuhiko
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: 21 ページ: 117～131
  • DOI: 10.1016/j.neo.2018.10.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recycling endosomal CD133 functions as an inhibitor of autophagy at the pericentrosomal region (2019)
  • 著者名/発表者名: Izumi Hideki、Li Yuanyuan、Shibaki Masami、Mori Daisuke、Yasunami Michio、Sato Seiji、Matsunaga Hisashi、Mae Takao、Kodama Kenji、Kamijo Takehiko、Kaneko Yasuhiko、Nakagawara Akira
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 2236
  • DOI: 10.1038/s41598-019-39229-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recurrent CCND3 mutations in MLL-rearranged acute myeloid leukemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, Yoshida K, Fukumura K, Nakatani K, Noguchi Y, Takasaki S, Noura M, Shiozawa Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Okada A, Nannya Y, Takeda J, Ueno H, Shiba N, Yamato G, Handa H, Ono Y, Hiramoto N, Ishikawa T, Kawamura M, Hayashi Y, Mano H, Miyano S, Kamikubo Y, Ogawa S, Adachi S et al.
  • 雑誌名: Blood Adv 巻: 13 ページ: 2879-2889
  • DOI: doi: 10.1182/bloodadvances.2018019398.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NM23 downregulation and lysophosphatidic acid receptor EDG2/lpa1 upregulation during myeloid differentiation of human leukemia cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Okabe-Kado Junko、Hagiwara-Watanabe Yuki、Niitsu Nozomi、Kasukabe Takashi、Kaneko Yasuhiko
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 66 ページ: 39～48
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2018.01.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outcome of renal tumors registered in Japan Wilms Tumor Study-2 (JWiTS-2): A report from the Japan Children's Cancer Group (JCCG) (2018)
  • 著者名/発表者名: Koshinaga Tsugumichi、Takimoto Tetsuya、Oue Takaharu、Okita Hajime、Tanaka Yukichi、Nozaki Miwako、Tsuchiya Kunihiko、Inoue Eisuke、Haruta Masayuki、Kaneko Yasuhiko、Fukuzawa Masahiro
  • 雑誌名: Pediatric Blood & Cancer 巻: 65 ページ: e27056～e27056
  • DOI: 10.1002/pbc.27056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paternally inherited WT1 mutation plus uniparental disomy of 11p may be an essential mechanism for development of WT1-mutated familial Wilms tumor (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato Yuya、Haruta Masayuki、Kaneko Yasuhiko、Nakasato Yoshimasa、Kurosawa Hidemitsu、Yoshihara Shigemi
  • 雑誌名: Pediatric Blood & Cancer 巻: 66 ページ: e27442～e27442
  • DOI: 10.1002/pbc.27442
  • 査読あり
• [学会発表] Chromothripsis-like Single Nucleotide Polymorphism array pattern in pediatric and adolescent acute leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Machiko Kawamura, Yasuhiko Kaneko, Naoto Fujita, Satoshi Tashiro
  • 学会等名: The 50th Annual Congress of the International Society of Paediatric Oncology ( SIOP 2018)
  • 国際学会