腎糸球体構成細胞での自然免疫を介する炎症病態と新規治療法の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10055
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 田中 完 弘前大学, 教育学部, 教授 (50271820)
• 研究分担者: 吉田 秀見 弘前大学, 医学研究科, 講師 (40201008) ; 今泉 忠淳 弘前大学, 医学研究科, 教授 (90232602)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 腎糸球体内皮細胞 / Toll様受容体３ / 抗マラリア薬 / インターロイキン６

研究実績の概要

糸球体構成細胞群の炎症経路群のToll様受容体3 (TLR3)を起点とする制御機構の詳細を検討し，将来的な慢性腎臓病 (CKD)の新規治療法開発につなげる目的で以下の検討を行った。
培養ヒト糸球体内皮細胞 (GECs)における好中球の遊走・接着に関わるTLR3/IFN-β/CXCL1とTLR3/IFN-β/E-selectinの発現が示された。腎生検組織では好中球活性化の関与が大きい半月体形成性腎炎で内皮細胞領域に有意な CXCL1の発現が確認された。
Plasminogen acitivator inhibitor-1 (PAI-1)は糸球体硬化に関与する。GECsにおける TLR3を起点とする PAI-1の発現と欧米での SLEの標準治療薬である抗マラリア薬 chloroquineの PAI-1発現に及ぼす影響を検討した結果，GECsではTLR3を起点とする PAI-1の発現増強が認められること，抗マラリア薬の前処置で PAI-1発現は有意に抑制されることが明らかとなった。
腎糸球体構成細胞で産生されるinterleukin-6 (IL-6)は 腎炎の発症に関与していることから，GECsでの TLR3/IL-6の発現を検討した結果，IL-6の発現にはウイルス細胞質内受容体 retinoic acid-inducible gene-I (RIG-I)とmelanoma differentiated gene 5 (MDA5)も関与しており，GECs上のTLR3/IFN-β/MDA5/RIG-I/IL-6経路の存在が示された。
GECsでのTLR3を起点とする炎症経路群の制御は CKDの新規治療法として有用となる可能性があり，chloroquineは候補となり得る。

研究成果

• [雑誌論文] Chloroquine attenuates TLR3-mediated plasminogen activator inhibitor-1 expression in cultured human glomerular endothelial cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aizawa T, Imaizumi T, Hirono K, Watanabe S, Tsugawa K, Tanaka H
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 23 ページ: 448-454
  • DOI: 10.1007/s10157-018-1659-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytosolic sensors of viral RNA are involved in the production of interleukin-6 via Toll-like receptor 3 signaling in human glomerular endothelial cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Liu Q, Imaizumi T, Aizawa T, Hirono K, Kawaguchi S, Watanabe S, Tsugawa K, Matsumiya T, Seya K, Yoshida H, Tanaka H.
  • 雑誌名: Kidney and Blood Pressure Reseach 巻: 44 ページ: 62-71
  • DOI: 10.1159/000498837
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Toll-like receptor 3 signaling contributes to regional neutrophil recruitment in cultured human glomerular endothelial cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Liu Q, Imaizumi T, Kawaguchi S, Aizawa T, Matsumiya T, Watanabe S, Tsugawa K, Yoshida H, Tsuruga K, Joh K, Kijima H, Tanaka H
  • 雑誌名: Nephron 巻: 139 ページ: 349-358
  • DOI: 10.1159/ 000489507
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] ヒト培養糸球体内皮細胞における TLR3を起点とする好中球遊走・接着因子の発現 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中 完，相澤知美，渡邊祥二郎，津川浩二，敦賀和志，城 謙輔
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] クロロキンはヒト培養糸球体内皮細胞で TLR3を介する plasminogen activator inhibitor-1の発現を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 相澤知美，渡邊祥二郎，津川浩二，敦賀和志，田中 完
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] ヒト培養糸球体内皮細胞における TLR3を起点とする好中球遊走・接着因子の発現 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中 完，相澤知美，渡邊祥二郎，津川浩二，敦賀和志，城 謙輔，今泉忠淳
  • 学会等名: 第53回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] クロロキンはヒト培養糸球体内皮細胞で TLR3を介する plasminogen activator inhibitor-1の発現を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 相澤知美，渡邊祥二郎，津川浩二，敦賀和志，今泉忠淳，田中 完
  • 学会等名: 第53回日本小児腎臓病学会学術集会
• [図書] IgA腎症の臨床 湯村和子編 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中 完
  • 総ページ数: 333
  • 出版者: 東京医学社
  • ISBN: 978-4-88563-297-6