| 研究課題/領域番号 |
16K10056
|
|---|
| 研究機関 | 東北大学 |
|---|
研究代表者 |
大田 千晴 東北大学, 大学病院, 助教 (00733106)
|
|---|
| 研究分担者 |
菊池 敦生 東北大学, 大学病院, 助教 (30447156)
丹藤 由希子 東北大学, 加齢医学研究所, JSPS特別研究員(RPD) (70596212)
木村 正人 東北大学, 大学病院, 助教 (80646894)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2020-03-31
|
| キーワード | 遺伝性間質性肺炎 / 小児 / 肺胞上皮細胞 / 肺胞上皮幹細胞 / 薬物スクリーニング |
|---|
| 研究実績の概要 |
ATP-binding cassette (ABC) A3 蛋白は，2型肺胞上皮細胞（AT2）のラメラ体限界膜上に発現し,surfactant輸送・代謝，肺胞恒常性の維持に重要な役割を担う蛋白であり，遺伝性間質性肺炎の発症原因であることが報告され来た．
今回，我々はABCA3遺伝子に複合ヘテロ接合体変異を有する8 歳男児の生体肺移植時の摘出肺から，ABCA3遺伝子変異を有する肺胞上皮前駆細胞（AEPCs）(ABCA3mt/mt-AEPCs)を樹立した．肺機能正常の患者肺から樹立したABCA3wt/wt-AEPCsとABCA3mt/mt-AEPCsでは表現型やAT2 への分化能に相違があることから，ABCA3mt/m-AEPCsはABCA3変異によるAT2機能傷害を反映している可能性が示唆された．本研究では，ABCA3mt/m-AEPCsを用いてABCA3変異によるAT2 機能傷害のメカニズムを明らかにし，機能障害の改善のための薬剤を検索することを目的とする．
平成30年度は,ミュンヘンのvon Hauner小児病院呼吸器科のDr. Grieseとの共同研究を開始した．彼らのグループでは，ヒト肺胞上皮細胞ラインに変異ABCA3を導入し，small molecular correctorsを用いて変異ABCA3タンパク生成阻害に成功した(Human Molecular Genetics, 27, 943-953, 2018)．すでに細胞を送付し，薬物スクリーニング実験が開始されている．また，別のABCA3変異遺伝性間質性肺炎の1歳女児の脳死肺移植時の摘出肺から，新たなAEPCsを樹立した．平成31年度はこの細胞も使用し，現在は重症例には肺移植のみが選択肢であるABCA3遺伝子変異による間質性肺炎に対する治療法の確立を目指していきたい．
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
研究代表者の体調不良などがあり研究の遂行に遅れがでたため．また，研究再開後，海外機関との共同研究が決定し，倫理申請や細胞送付などの手続きに時間を要したため．さらに，当該細胞を使用した新たな共同研究が計画され，その遂行のために期間を延長することとなったため．
|
| 今後の研究の推進方策 |
今後は，ドイツの共同研究者とともに，ABCA3変異により生じる異常タンパクを除去する効果のある薬物スクリーニングを行っていきたい．また，これらの幹細胞機能を修飾する薬剤を用いたスクリーニングと並行し，現在肺線維症の新規治療薬として承認されているニンテダニブとピルフェニドン，遺伝性間質性肺炎に有効であるとされるクロロキンなど実際に使用されている薬剤も利用して，これらの薬剤の効果を判定する．さらに，コンパウンドヘテロノックアウトマウスの作成も同時に行い，有効であると考えられた薬剤が実際の症状改善に寄与するかどうかの判定も行っていきたい．
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
研究代表者の体調不良などがあり研究の遂行に遅れがでたため，1年延長申請を行った．また，研究再開後，海外機関との共同研究が決定し，倫理申請や細胞送付などの手続きに時間を要したため．さらに，当該細胞を使用した新たな共同研究が計画され，その遂行のために期間を延長することとなったため．
|
| 備考 |
Human Molecular Genetics, 2018, 27, 943–953
|
