小児ステロイド抵抗性ネフローゼの疾患遺伝子パネル構築と免疫因子検査体制の整備

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10066
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 庄野 朱美 関西医科大学, 医学部, 研究員 (10535066)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群 / 遺伝性腎疾患 / 次世代シークエンサー

研究実績の概要

背景：ネフローゼ症候群（NS）は、腎糸球体濾過障壁構造の破綻により、高度蛋白尿、低アルブミン血症および全身性浮腫を主徴とするで、小児NS有病率は12-16/100,000人である。小児特発性NS（INS）の約90%はステロイド治療で寛解し予後良好であるが、約10%はステロイド抵抗性（SRNS）で、巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）の病理像を示し、免疫抑制療法で反応不良の場合、約40%が末期腎不全へと進行する。
目的：小児SRNSは約30%が糸球体上皮細胞の遺伝子変異が主因とされ、また、INSの発症には、糸球体透過性亢進因子、サイトカイン、自己抗体など多くの病態と相関性を示す液性因子が報告されてきている。このように小児SRNS発症には、遺伝学的機序と免疫学的機序の二つの機序が関与していることから、本研究は、全国レベルで小児特発性SRNSの遺伝子解析と発症に関与する液性因子の解析、およびその作用機序の解明を行い、発症機序に基づく、検査体制の整備を目指すことを目的とする。
方法：１）倫理委員会による研究計画承認後、全国医療機関から先天性・乳児NS、およびSRNS症例の臨床検体を収集し、臨床データベースの構築を行う。２）既知SRNS・FSGS責任遺伝子（43-49遺伝子）のエクソンおよびエクソン-イントロン境界領域を対象とした疾患パネルの作製と、次世代シークエンサーを用いたターゲットリシークエンスを行う。
結果：2018年度までには219症例を解析し、67症例で責任遺伝子を同定した。2016-2018年度において、NPHS2遺伝子の変異症例はなく、欧州・米国との人種差を示唆する遺伝子であることを裏打ちする結果となっている。また、2017年度以降は、寛解導入を一度でも認めた症例は解析から除外した結果、同定率は30%以上で推移している（2016年度26%）。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical spectrum of male patients with OFD1 mutations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara N, Morisada N, Nozu K, Nagatani K, Ohta T, Shimizu J, Wada T, Shima Y, Yamamura T, Minamikawa S, Fujimura J, Horinouchi T, Nagano C, Shono A, Ye MJ, Nozu Y, Nakanishi K, Iijima K.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 64(1) ページ: 3-9
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0532-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Strong Association of the HLA-DR/DQ Locus with Childhood Steroid-Sensitive Nephrotic Syndrome in the Japanese Population. (2018)
  • 著者名/発表者名: Jia X, Horinouchi T, Hitomi Y, Shono A, Khor SS, Omae Y, Kojima K, Kawai Y, Nagasaki M, Kaku Y, Okamoto T, Ohwada Y, Ohta K, Okuda Y, Fujimaru R, Hatae K, Kumagai N, Sawanobori E, Nakazato H, Ohtsuka Y, Nakanishi K, Shima Y, Tanaka R, Ashida A, Kamei K, Ishikura K, Nozu K, Tokunaga K, Iijima K.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: 29(8) ページ: 2189-2199
  • DOI: 10.1681/ASN.2017080859
  • 査読あり
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科内科系講座小児科学分野
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/pediat/