| 研究課題/領域番号 |
16K10090
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
北畠 康司 大阪大学, 医学部附属病院, 講師 (80506494)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | ダウン症候群 / iPS細胞 / ゲノム編集 / 染色体異常 |
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| 研究実績の概要 |
ダウン症候群では新生児期に一過性骨髄異常増殖症(TAM)と呼ばれる前白血病状態が高率に起こる。われわれのこれまでの研究により21番染色体上で造血異常に強く関与する4Mbの重要領域（Critical Region）を同定することに成功した。本研究ではこれまでの成果をさらに発展させ、4Mb領域内のどの遺伝子が、造血のどのステップに関わるのかについて明らかにすることを目的とする。
昨年度までの研究によって、4Mb領域内にコードされる約20個の遺伝子のうちとくに強い発現変化を示すRUNX1, ETS2, ERGを原因遺伝子の候補としてピックアップした。そしてゲノム編集によってRUNX1、ETS2、ERGのそれぞれが1アレル分だけ欠失したiPS細胞、さらにそれらにGATA1変異が導入されたiPS細胞を樹立することができた。
本年度はそれらのiPS細胞を造血分化誘導し、まずRUNX1が造血亢進作用をもつことを明らかにすることができた。次にETS2とERGについては、巨核芽球系分化を制御しているのだが、いずれもRUNX1との両者のくみあわせによって初めて作用を発揮することが分かった。さらにGATA1変異が存在することで、赤芽球系分化阻害と異常な巨核芽球産生が生じることが分かってきた。
このように我々が見つけた4Mbのダウン症重要領域には、造血分化を制御する重要な遺伝子が多くコードされており、GATA1変異との相互作用によってダウン症特有の造血異常を引き起こすことが分かった。
さらに遺伝子発現量との関係について解析を進める。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究はダウン症候群に見られるTAMの病態解析モデルを作成し、それらを造血分化誘導することが目的である。昨年度までにRUNX1・ETS2・ERGのゲノム編集を行い、さらにGATA1 short form変異を導入した。今年度はそれらを造血分化誘導を行い、その病態への関与を明らかにすることができた。
ただし今年度では検体が足りず、病態メカニズムに関わる遺伝子発現について解析を進めることができなかった。
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| 今後の研究の推進方策 |
今年度はほぼすべての検体がそろうため、遺伝子発現解析を行ってさらに詳細なメカニズム同定を図る。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
予定していた実験計画に必要な試料の調達に時間がかかり、正確な解析を行うためには十分な準備のうえ次年度に行うことが必要と思われたため。
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