腫瘍随伴性マクロファージをターゲットとした悪性黒色腫新規免疫療法の開発

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10143
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 藤村 卓 東北大学, 医学系研究科, 助教 (50396496)
• 研究分担者: 神林 由美 東北大学, 大学病院, 助教 (50755303)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 悪性黒色腫 / 腫瘍免疫 / 腫瘍随伴マクロファージ / ケモカイン / 抑制型免疫環境 / 免疫療法

研究実績の概要

本研究により、はじめにマウスB16F10モデルで、腫瘍内免疫環境は腫瘍内で抑制型マクロファージである腫瘍随伴性マクロファージ（TAMs）を、IFNbやイミキモドなど臨床で抗腫瘍薬として使われている薬剤により成熟過程で抗腫瘍型マクロファージに分化することを明らかにした。さらにそのマクロファージを単離して、ケモカイン産性能を検証したところ、ケモカインが制御性T細胞関連ケモカインからエフェクター細胞関連のケモカインに変化することが明らかになった。その結果、腫瘍内浸潤細胞中の制御性T細胞の比率が減弱することがわかった。これらの結果を人に応用するため、ヒト単球由来M２マクロファージを用いて各種薬剤の検証を行ったところ、IFNbはマウスの場合と同様にマクロファージから産生されるケモカインを抗腫瘍型に変化させることが分かった。以上、2015年にOncoimmunology (IF 7.644)に掲載した論文に追加データを加え、ニボルマブ、IFNb併用療法の臨床応用を行うため、医師主導臨床研究により安全性試験を行った。結果、ニボルマブとの併用の安全性はIFNb 300万単位で担保された。この結果はOncotarget (2017, in press：IF=5.008) に成果として掲載した。その他、臨床で悪性リンパ腫の治療薬として用いられている薬剤としてIFNaとIFNgのヒト単球由来M２マクロファージに対する影響を同様に行い、変化するケモカインが実際の治療患者の腫瘍内で変化すること、そのケモカインが誘導する細胞のフェノタイプが抑制型免疫担当細胞から抗腫瘍型免疫担当細胞に変化することを明らかにした。この結果は、2016年にExperimental Dermatology（IF=2.675）とJournal of Dermatological Science（IF=3.739）に掲載された。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本研究では平成2８年度内に、医師主導臨床研究を終え、かつ成果を国際誌（Oncotarget: IF=5.008) に採用となった。臨床応用のための安全性試験は当初の目的では平成29年の９月までかかる予定で、この成果を論文掲載するのは平成29年度内が目標であったため、予定より早く目標を達成できたと考えられる。また、この論文内での発表している免疫チェックポイント阻害薬のバイオマーカーに関しての新知見も発表しており、かつこのバイオマーカーを国内特許の申請も終了している。さらに腫瘍随伴マクロファージという悪性黒色腫のみでなく、多彩な癌腫にあるこの細胞に対する各種薬剤の影響を網羅的に調べることにより、腫瘍随伴マクロファージをターゲットとした免疫療法は悪性黒色腫のみでなく、多彩な癌腫への応用も可能であることを明らかにした。実際、後述するように平成28年度の国際誌への掲載件数は主著で10件あり、予測された業績をはるかに上回ると考えられる。以上から、平成28年度の進捗状況は当初の計画以上に進展している。

今後の研究の推進方策

今後、現在まで行われてきた、臨床応用における課題、インターフェロンベータとニボルマブ併用療法の臨床適応を目指し、医師主導臨床研究で、第２層試験を計画し、腫瘍随伴マクロファージをターゲットとした悪性黒色腫に対する免疫療法の開発、としてのインターフェロンベータ、ニボルマブ併用療法の効果判定を行う。同時に腫瘍随伴マクロファージに対する各種免疫調整薬の影響をマクロファージからのケモカイン産生に焦点を絞り解析することにより、悪性黒色腫以外の癌腫に対する新基地療法の開発の基礎データの構築を行う。さらにこれまで用いられてきた抗悪性黒色腫治療薬である、ダカルバジンやニムスチン酸塩酸塩、オンコビンなどの腫瘍随伴マクロファージへの影響を検証し、これらの薬剤の実臨床における使用法およびその役割を免疫学的背景から明らかにする。さらに、悪性黒色腫に適応の通っている、もう一つ免疫チェックポイント阻害薬である抗CTLA4抗体の効果を高める薬剤を腫瘍随伴マクロファージを解析することにより決定する。

研究成果

• [雑誌論文] Phospho-STAT5B expression is a prognostic marker for Merkel cell carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujimura T, Furudate S, Kambayashi Y, Kakizaki A, Yamamoto Y, Okuhira H, Fujimoto N, Aiba S.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 1 ページ: 1
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Keratoacanthoma, palmoplantar keratoderma developing from an advanced melanoma patient treated with vemurafenib regressed by the blockade of MEK signaling. (2017)
  • 著者名/発表者名: 3.Furudate S, Fujimura T, Kambayashi Y, Hidaka T, Sato Y, Tanita K, Hashimoto A, Aiba S
  • 雑誌名: Journal of Dermatology 巻: 1 ページ: 1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase I study of nivolumab combined with IFN-β for patients with advanced melanoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujimura T, Hidaka T, Kambayashi Y, Furudate S, Kakizaki A, Tono H, Tsukada A, Haga T, Hashimoto A, Morimoto R, Yamaguchi T, Takano T, Aiba S.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 1 ページ: 1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retrospective study of cutaneous squamous cell carcinoma on the lip treated with peplomycin administered through a superficial temporal artery. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujimura T, Takahashi K, Kambayashi Y, Furudate S, Hidaka T, Kakizaki A, Watabe A, Haga T, Hashimoto A, Aiba S.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 1 ページ: 1
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] AhR links atopic dermatitis and air pollution 1 via Artemin induction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hidaka T, Ogawa E, Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, Nagashima T, Fujimura T, Aiba S, Nakayama K, Okuyama R, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 18 ページ: 64-73
  • DOI: doi: 10.1038/ni.3614.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible mechanisms of the crosstalk between Langerhans cells and regulatory T cells in extramammary Paget’s disease by receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL)/ RANK pathways. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujimura T, Kambayashi Y, Furudate S, Kakizaki A, Takanori Hidaka, Setsuya Aiba.
  • 雑誌名: British Journal of Dermatology 巻: 176 ページ: 387-394
  • DOI: doi: 10.1111/bjd.14864.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Peripheral blood Th9 cells are a possible pharmacodynamic biomarker of nivolumab treatment efficacy in metastatic melanoma patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nonomura Y, Otsuka A, Nakashima C, Seidel JA, Kitoh A, Dainichi T, Nakajima S, Sawada Y, Matsushita S, Aoki M, Takenouchi T, Fujimura T, Hatta N, Koreeda S, Fukushima S, Honda T, Kabashima K.
  • 雑誌名: Oncoimmunology 巻: 5 ページ: e1248327
  • DOI: doi: 10.1080/2162402X.2016.1248327.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-associated macrophages in skin: how to treat their heterogeneity and plasticity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujimura T, Kakizaki A, Furudate S, Kambayashi Y, Aiba S.
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 83 ページ: 167-173
  • DOI: doi: 10.1016/j.jdermsci.2016.05.015.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-associated M2 macrophages in mycosis fungoides acquire immunomodulatory function by interferon alpha and interferon gamma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furudate S, Fujimura T, Kakizaki A, Hidaka T, Asano M, Aiba S.
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 83 ページ: 182-189
  • DOI: doi: 10.1016/j.jdermsci.2016.05.004.
  • 査読あり
• [学会発表] Tumor-associated macrophages in skin: how to treat their heterogeneity and plasticity (2016)
  • 著者名/発表者名: Taku Fujimura
  • 学会等名: Annual meeting of Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: 仙台、仙台国際センター
  • 年月日: 2016-12-09 – 2016-12-11
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A possible interaction between periostin and CD163+ skin-resident macrophages in pemphigus vulgaris and bullous pemphigoid. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taku Fujimura, Aya Kakizaki, Sadanori Furudate, Setsuya Aiba
  • 学会等名: Annual meeting of European Society for Dermatological Research
  • 発表場所: ミュンヘン、ドイツ
  • 年月日: 2016-09-07 – 2016-09-10
  • 国際学会
• [学会発表] 悪性黒色腫治療戦略：更なる発展のために (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤村 卓
  • 学会等名: 第32回日本皮膚悪性腫瘍学会
  • 発表場所: 鹿児島、かごしま県民交流センター
  • 年月日: 2016-05-27 – 2016-05-29
  • 招待講演
• [産業財産権] 体外診断薬 (2016)
  • 発明者名: 藤村 卓
  • 権利者名: 藤村 卓
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2016-131913
  • 出願年月日: 2016-07-01