腫瘍随伴性マクロファージをターゲットとした悪性黒色腫新規免疫療法の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10143
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 藤村 卓 東北大学, 大学病院, 講師 (50396496)
• 研究分担者: 神林 由美 東北大学, 医学系研究科, 助教 (50755303)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 腫瘍随伴性マクロファージ / sCD163 / 免疫調整因子 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 悪性黒色腫 / 治療効果予測メカニズム

研究実績の概要

本研究では、はじめに各種免疫賦活薬の悪性黒色腫腫瘍内の腫瘍随伴性マクロファージ（Tumor-associated macrophages: TAMs）に対する影響を検討する。また、これら薬剤の腫瘍の免疫環境への影響をDNA microarrayで検証した。その結果、Imiquimodやインターフェロンなど複数の免疫調整因子がTAMsを介して免疫チェックポイント阻害薬の抗腫瘍効果を増強することがマウスB16F10黒色腫モデルで明らかとなった。また、これらTAMsの産生するケモカインの中で、CCL22が腫瘍内抑制型免疫環境の形成に重要であることを明らかにした。他にもケモカインで、エフェクター細胞の腫瘍内への遊走に関与するCXCL9, CXCL10, CXCL11、Th17の腫瘍内への遊走に関与するCCL20, CXCL5など各種ケモカインが腫瘍の増殖に密接に関与していることが明らかになりつつある。
更に、マウスでTAMsの活性化が免疫チェックポイント阻害薬である抗PD1抗体の治療効果の予測因子になりうることを解明した。それゆえ、ヒトにおけるTAMsの活性化マーカーであるsCD163に注目し、悪性黒色腫患者におけるTAMsの活性化状況を抗PD１抗体で治療した悪性黒色腫患者の治療前後で検討した。その結果、最終的にヒトTAMsの活性化指標であるsCD163により、３ヶ月目における抗PD１抗体による根治切除不能悪性黒色腫の治療効果を治療開始６週目で85%の感度、87%の特異度で予測できることを明らかにした。この結果は、英国研究雑誌Frontiers in Oncologyに掲載された他、プレスリリースでは日経新聞、読売新聞をはじめ６社に掲載された。また、本案件を特願出願を行った（特願2018-215880：免疫チェックポイント阻害薬の治療効果予測方法）。

研究成果

• [雑誌論文] First-in-human clinical study of novel technique to diagnose malignant melanoma via thermal conductivity measurements. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okabe T, Fujimura T, Okajima J, Kambayashi Y, Aiba S, Maruyama S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 ページ: 3835
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-019-40444-6.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BRAF kinase inhibitors for treatment of melanoma: developments from early-stage animal studies to Phase II clinical trials. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujimura T, Hidaka T, Kambayashi Y, Aiba S.
  • 雑誌名: Expert Opin Investig Drugs. 巻: 28 ページ: 143-148
  • DOI: doi: 10.1080/13543784.2019.1558442.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Level of Soluble CD163 May Be a Predictive Marker of the Effectiveness of Nivolumab in Patients With Advanced Cutaneous Melanoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimura T, Sato Y, Tanita K, Kambayashi Y, Otsuka A, Fujisawa Y, Yoshino K, Matsushita S, Funakoshi T, Hata H, Yamamoto Y, Uchi H, Nonomura Y, Tanaka R, Aoki M, Imafuku K, Okuhira H, Wada N, Irie H, Hidaka T, Hashimoto A, Aiba S.
  • 雑誌名: Front Oncol 巻: 8 ページ: 530
  • DOI: doi: 10.3389/fonc.2018.00530.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Minocycline decreases Th2 chemokines from M2 macrophages: Possible mechanisms for the suppression of bullous pemphigoid by traditional bullous disease drugs. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanita K, Fujimura T, Sato Y, Lyu C, Aiba S.
  • 雑誌名: Exp Dermatol. 巻: 27 ページ: 1268-1272
  • DOI: doi: 10.1111/exd.13779.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three patients with advanced cutaneous angiosarcoma treated with eribulin: investigation of serum soluble CD163 and chemokine (C-X-C motif) ligand 10 as possible biomarkers predicting the biological behaviour of angiosarcoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimura T, Sato Y, Kambayashi Y, Tanita K, Tsukada A, Terui H, Hashimoto A, Aiba S.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 巻: 179 ページ: 1392-1395
  • DOI: doi: 10.1111/bjd.16676.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum levels of soluble CD163 and CXCL5 may be predictive markers for immune-related adverse events in patients with advanced melanoma treated with nivolumab: a pilot study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimura T, Sato Y, Tanita K, Kambayashi Y, Otsuka A, Fujisawa Y, Yoshino K, Matsushita S, Funakoshi T, Hata H, Yamamoto Y, Uchi H, Nonomura Y, Tanaka R, Aoki M, Imafuku K, Okuhira H, Furudate S, Hidaka T, Aiba S.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 9 ページ: 15542-15551
  • DOI: doi: 10.18632/oncotarget.24509.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor-Associated Macrophages: Therapeutic Targets for Skin Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimura T, Kambayashi Y, Fujisawa Y, Hidaka T, Aiba S.
  • 雑誌名: Front Oncol 巻: 8 ページ: 3
  • DOI: doi: 10.3389/fonc.2018.00003.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Expression of Matrix Metalloproteinases in Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B Ligand (RANKL)-expressing Cancer of Apocrine Origin. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kambayashi Y, Fujimura T, Furudate S, Lyu C, Hidaka T, Kakizaki A, Sato Y, Tanita K, Aiba S.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 38 ページ: 113-120
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased serum production of soluble CD163 and CXCL5 in patients with moyamoya disease: Involvement of intrinsic immune reaction in its pathogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimura M, Fujimura T, Kakizaki A, Sato-Maeda M, Niizuma K, Tomata Y, Aiba S, Tominaga T.
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 1679 ページ: 39-44
  • DOI: doi: 10.1016/j.brainres.2017.11.013.
  • 査読あり
• [学会発表] 皮膚T細胞リンパ腫の治療: 免疫背景から考えるベキサロテンの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤村卓
  • 学会等名: 第82回日本皮膚科学会東京支部会
  • 招待講演
• [学会発表] 皮膚T細胞性リンパ腫治療におけるベキサロテンの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤村卓
  • 学会等名: 第70回日本皮膚科学会西部支部会
  • 招待講演
• [学会発表] 15.The efficacy of eribulin methylate for patients with paclitaxel-resistant cutaneous angiosarcoma: interim result of multi-center, prospective observational study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa Y, Yoshino K, Fujimura T, （他１２名）
  • 学会等名: ESMO 2018 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] エリブリン・メシル酸塩を使用したタキサン系抗癌剤抵抗性皮膚血管肉腫の３例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤村卓（他６名）
  • 学会等名: 第82回日本皮膚科学会東部支部学術大会
• [学会発表] 進化し続ける悪性黒色腫の治療：理想的免疫療法をめざして (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤村卓
  • 学会等名: 第34回日本皮膚悪性腫瘍学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬による免疫関連副作用の予測システムの開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤村卓（他９名）
  • 学会等名: 第117回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] 非侵襲熱物性計測による皮膚腫瘍の早期診断手法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤遥太、藤村卓（他５名）
  • 学会等名: 第117回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] 進化する悪性黒色腫治療：複合免疫療法の可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤村卓
  • 学会等名: 第34回臨床皮膚科学会総会
  • 招待講演
• [産業財産権] 特願 (2018)
  • 発明者名: 藤村卓
  • 権利者名: 藤村卓
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-215880
• [産業財産権] 米国特許 (2017)
  • 発明者名: 藤村卓
  • 権利者名: 藤村卓
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: US 18/ 16314474
  • 外国