| 研究課題/領域番号 |
16K10148
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| 研究機関 | 山梨大学 |
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研究代表者 |
猪爪 隆史 山梨大学, 総合研究部, 講師 (80334853)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | PD-1 / TIGIT / LAG-3 / PD-L1 / CD155 |
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| 研究実績の概要 |
新規免疫チェックポイント分子の有力候補であるTIGITとLAG3について、PD-1との同時阻害による相乗的T細胞活性増強効果が期待出来るかを、昨年度までは主に、簡便で再現実験が行いやすい人工T細胞を用いて実施した。本年度は主に、ヒトの腫瘍免疫で最も重要な役割を担うとされる腫瘍浸潤T細胞で実施した。ヒトメラノーマ切除組織を酵素で消化し、single cell suspensionを作成する。これより腫瘍浸潤T細胞のラインと腫瘍細胞株のペアを複数、作成できたので、共培養刺激によるT細胞の活性化や癌細胞の殺傷能力を検討した。さらにそこにPD-1、TIGIT, LAG-3それぞれのシグナルを阻害する抗体を添加し、腫瘍浸潤T細胞の自己癌細胞への攻撃活性が相乗的に増強されるかどうかを検討した。その結果、抗PD-1抗体、抗TIGIT抗体, 抗LAG-3抗体添加によって腫瘍浸潤T細胞の自己癌細胞刺激に対するサイトカイン放出量が相乗的に増強された。そして、各分子の阻害効果、組み合わせによる増強効果の程度は患者ごとに個人差があることも判明した。全体の傾向としては抗PD-1抗体と抗TIGIT抗体の組み合わせが最良の相乗効果を示した。ここまでの結果を、米国研究皮膚科学会、日本がん免疫学会や日本研究皮膚科学会で発表した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度も予定していた実験のほとんどを達成した。昨年度は主に汎用性、再現性の高い人工T細胞を用いた実験系によって、新規免疫チェックポイント分子の有力候補であるTIGITとLAG3について、PD-1との同時阻害による相乗的T細胞活性増強効果を検討したが、本年度はよりヒトの腫瘍環境に近い、ヒトメラノーマ腫瘍浸潤リンパ球を用いた解析を行うことができた。さらに、慶応大学先端医科学研究所の河上裕先生と共同で、マウス、ヒトそれぞれのTIGITに対する新規モノクローナル抗体を樹立することもでき、ヒトメラノーマ腫瘍浸潤リンパ球に添加した場合のT細胞活性増強効果を確認出来た。
未達成の実験は以下の通りである。共同研究を行っている慶応大学先端医科学研究所が保有するヒト化マウスモデルを用いて、抗PD-1抗体、抗TIGIT抗体、抗LAG3抗体による相乗的T細胞活性化作用とメカニズムの解析を行うプランがまだ未達成であるが、条件検討は進んでいる。また、ヒトメラノーマ検体を用いた実験も、目標検体数にはまだ達していないが、平成３０年度中には達成出来る予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
メラノーマに対する新規免疫チェックポイント阻害療法を開発するためにヒト化マウスモデルでの阻害抗体投与実験を実施する。マウスメラノーマを抗マウス抗体で治療するモデルと、免疫不全マウスにヒトメラノーマを植えて、抗ヒト抗体で治療するモデル、それぞれを実施する。これらの実験は共同研究施設の慶応大学先端医科学研究所から設備面、技術面で補助を受けながら実施してゆく予定である。また、ヒトメラノーマ検体を用いた解析も、あと数例実施して目標検体数を達成させる予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
解析予定であったヒト検体の数が平成２９年度ではやや不足したため、それの解析に使用する予定であった費用が次年度使用額となった。
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