| 研究実績の概要 |
昨年度までは、新規免疫チェックポイント分子の有力候補であるTIGITとLAG3をPD-1と同時阻害することで相乗的に抗腫瘍T細胞活性が増強されるかについて、人工T細胞と１つヒト腫瘍浸潤リンパ球を用いて検証、証明してきた。近年、免疫チェックポイント阻害剤投与による抗腫瘍効果の中心を担うのは腫瘍浸潤リンパ球であることが確定的となってきたため、ヒトメラノーマ腫瘍浸潤リンパ球を用いた検証の数を増やすことが重要と考えられた。そこで本年度は追加で準備、作成した複数のヒトメラノーマ腫瘍浸潤リンパ球(TIL)と自己腫瘍細胞株のペアを用いて、PD-1, TIGIT, LAG3の３分子同時阻害によって得られる相乗的な抗腫瘍T細胞反応の増強効果を確認した。各TILと自己腫瘍細胞株の共培養実験に、PD-1、TIGIT, LAG-3それぞれのシグナルを阻害する抗体を添加し、TILの活性化の程度をサイトカイン放出量で定量すると、個人差はあるものの、上記３分子の同時阻害による相乗効果はコンスタントに観察された。上記のうち2分子の同時阻害実験では、PD-1とTIGITの阻害が最も抗腫瘍T細胞反応の増強効果が高かった。さらにTIGITの新規治療標的としての有用性を、ヒト化モデルマウスを用いたin vivo実験で検証した。共同研究を行っている慶応大学先端医科学研究所が保有するヒト化マウスモデルにヒトメラノーマを植えて生着させ、それを認識するT細胞の静脈移入で治療するモデルにおいて、同施設と共同で作成した抗ヒトTIGIT阻害抗体を添加した。その結果、我々が開発した抗ヒトTIGIT阻害抗体によって移入T細胞の腫瘍縮小効果が有意に増強された。ここまでの結果を、日本がん免疫学会、あるいは３つの全国規模の皮膚科学会の招待講演にて発表した。
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