発汗と精神神経症状を統合するmTORの新規Ca2+チャネル調節機構の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10155
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 金田 眞理 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (70397644)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: カルシウムチャネル / mTORC1 / 中枢神経症状 / てんかん / 発汗 / 白斑 / 温痛覚 / 皮膚症状

研究実績の概要

mTORC1が恒常的活性する結節性硬化症(TSC)ではてんかん、自閉症、認知障害、発汗、疼痛、白斑など様々な症状を生ずるが、その機序は不明であった。カルシウムイオン(Ca2+)は、細胞内情報伝達物質の１つで、神経伝達物質やホルモンの放出、細胞電位の調節、転写、細胞の分化や増殖、小胞の輸送、発汗、痛み調節など種々な作用を有している。この細胞内Ca2+濃度調節に関与するCa2+チャネルが、てんかん、自閉症、認知障害、などの精神神経症状や、発汗や痛みの病態に関与することが報告された。小胞体膜のCa2+チャネルは、IP3(イノシトール３リン酸)受容体で調節され、リガンドのIP3は、PI3K(PI3キナーゼ)により産生される。PI3Kは細胞膜でPIP3を産生し、mTORの活性化に関与する事。そこで、 TSCの神経症状と皮膚症状は、いずれもIP3受容体を介したCa2+チャネルという共通の機構の異常でおこると考え、発汗や痛みと精神神経症状を統合するmTORの新規Ca2+チャネル調節機構の解明を考えた。正常コントロールマウスと自閉症を呈するTSCのモデルマウス及び白斑と行動異常とてんかんを呈するTSCのモデルマウスを用いて疼痛刺激、アセチルコリンによる発汗刺激時のマウスの脳の活性状態をマウスのMRIを用いて比較検討し、これらの反応がmTORC1の阻害剤のシロリムス投与で軽快するかを検討した。さらに、Si-TSC1,TSC2ノックダウン神経細胞やアストロサイト、線維芽細胞、色素細胞を用いて細胞レベルでの刺激時及びシロリムス投与時のCa2+の流入の比較検討を行った。その結果TSC モデルマウス、TSCモデル神経細胞では正常に比して活性化（Ca2+の流入）がおこっているのみならず、ミトコンドリアの酸化ストレも亢進しており、それらの異常がシロリムス投与により改善されることが確認できた。

研究成果

• [雑誌論文] Epilepsy in a melanocyte-lineage mTOR hyperactivation mouse model: A novel epilepsy model (2020)
  • 著者名/発表者名: Yang Fei、Yang Lingli、Wataya-Kaneda Mari、Teng Lanting、Katayama Ichiro
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 ページ: e0228204
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0228204
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotype and phenotype analysis of patients with pediatric cutaneous mastocytosis, especially wild‐type KIT patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Arase Noriko、Wataya‐Kaneda Mari、Murota Hiroyuki、Nakagawa Yukinobu、Yamaoka Toshifumi、Itoi‐Ochi Saori、Hirayasu Kouyuki、Arase Hisashi、Fujimoto Manabu、Katayama Ichiro
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 47 ページ: 426～429
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15266
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma with rapid liver infiltration after spontaneous resolution of the primary lesion (2020)
  • 著者名/発表者名: Kume Miki、Kiyohara Eiji、Aoyama Reika、Hayashi Misa、Morikawa Yoichiro、Maeda Tetsuo、Tanemura Atsushi、Wataya‐Kaneda Mari、Katayama Ichiro、Fujimoto Manabu
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 47 ページ: 190-191
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15299
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Case of X‐linked hypohidrotic ectodermal dysplasia, along with facial bilateral reticular pigmentation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamitani Tomo、Arase Noriko、Nomura Toshifumi、Peh Jin Teng、Katayama Ichiro、Wataya‐Kaneda Mari、Fujimoto Manabu
  • 雑誌名: Journal of Cutaneous Immunology and Allergy 巻: 3 ページ: 41～42
  • DOI: 10.1002/cia2.12097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety and Efficacy of the Sirolimus Gel for TSC Patients With Facial Skin Lesions in a Long-Term, Open-Label, Extension, Uncontrolled Clinical Trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Wataya-Kaneda Mari、Nagai Hiroshi、Ohno Yuuki、Yokozeki Hiroo、Fujita Yasuyuki、Niizeki Hironori、Yoshida Kazue、Ogai Masaaki、Yoshida Yuichi、Asahina Akihiko、Fukai Kazuyoshi、Tateishi Chiharu、Hamada Izumi、Takahata Tatsuro、Shimizu Kenji、Shimasaki Shigeki、Murota Hiroyuki
  • 雑誌名: Dermatology and Therapy 巻: Online ページ: Online
  • DOI: 10.1007/s13555-020-00387-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of zonisamide-induced toxic epidermal necrolysis with acute respiratory failure (2020)
  • 著者名/発表者名: Kume Miki、Nakagawa Yukinobu、Kiyohara Eiji、Arase Noriko、Wataya-Kaneda Mari、Yaga Moto、Yanagawa Masahiro、Fujimoto Manabu
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 20 ページ: 30057-5
  • DOI: 10.1016/j.alit.2020.04.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Case of Malignant Melanoma with Shrinking Metastases after Sequential Severe irAEs (2020)
  • 著者名/発表者名: Maekawa, Aya; Tanemura, Atsushi; Akome, Jun; Tonomura, Kyoko; Kiyohara, Eiji; Wataya-Kaneda, Mari; Namikawa, Kenjiro; Yamazaki, Naoya; Fujimoto, Manabu
  • 雑誌名: Journal of Cutaneous Immunology and Allergy 巻: 3 ページ: 50-51
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of a 4‐bp deletion variant (rs984225803) in the promoter region of SLC45A2 on color variation among a Japanese population (2019)
  • 著者名/発表者名: Okamura Ken、Abe Yuko、Hayashi Masahiro、Saito Toru、Nagatani Kei、Tanoue Toshihide、Wataya‐Kaneda Mari、Hozumi Yutaka、Suzuki Tamio
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 46 ページ: 295-296
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14831
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Efficiency of sirolimus delivery to the skin is dependent on administration route and formulation (2019)
  • 著者名/発表者名: Kitayama Kazuko、Maeda Shinichiro、Nakamura Ayumi、Katayama Ichiro、Wataya-Kaneda Mari
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 94 ページ: 350～353
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2019.05.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Rare Case of Small Bowel Intussusception Due to Metastatic Malignant Melanoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka Yuma、Tanemura Atsushi、Tanaka Mari、Takafuji Madoka、Kiyohara Eiji、Wataya-Kaneda Mari、Fujimoto Manabu、Haraguchi Naotsugu
  • 雑誌名: Journal of Cosmetics, Dermatological Sciences and Applications 巻: 09 ページ: 107～112
  • DOI: 10.4236/jcdsa.2019.92009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fixed drug eruption caused by allylisopropylacetylurea mimicking contact dermatitis of the face (2019)
  • 著者名/発表者名: Deno Rikako、Nakagawa Yukinobu、Itoi‐Ochi Saori、Kotobuki Yorihisa、Kiyohara Eiji、Wataya‐Kaneda Mari、Fujimoto Manabu
  • 雑誌名: Contact Dermatitis 巻: 82 ページ: 56～57
  • DOI: 10.1111/cod.13382
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case of epidermolytic ichthyosis with impairment of pulmonary function and exacerbated skin manifestations in a late middle‐aged adult (2019)
  • 著者名/発表者名: Maekawa Aya、Arase Noriko、Tamai Katsuto、Nomura Toshifumi、Kiyohara Eiji、Wataya‐Kaneda Mari、Arase Hisashi、Katayama Ichiro、Fujimoto Manabu
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 46 ページ: 480-482
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15077
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of polydom in dermal neurofibroma and surrounding dermis in von Recklinghausen’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamitani Tomo、Murota Hiroyuki、Arase Noriko、Wataya-Kaneda Mari、Sato-Nishiuchi Ryoko、Sekiguchi Kiyotoshi、Okuzaki Daisuke、Motooka Daisuke、Katayama Ichiro
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 96 ページ: 73～80
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2019.09.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rare case of malignant melanoma presenting expanded volar pigmentation after surgery (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Tanemura, Madoka Takafuji, Yuma Hanaoka, Eiji Kiyohara, Mari Wataya-Kaneda, Manabu Fujimoto
  • 雑誌名: J Dermatol.J 46 巻: 49 ページ: 409-410
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15013. Epub 2019 Jul 11.
  • 査読あり
• [学会発表] Sirolimus gel effectively reduced neurofibromas in neurofibromatosis type 1 in a double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mari Wataya-Kaneda1, Ayumi Nakamura, Yoshiyuki Watanabe, Ichiro Katayama
  • 学会等名: 77th Annual meeting of Society for Investigative Dermatology. USA Chicago, 2019 May 8-11.
  • 国際学会
• [学会発表] Sirolimus delivery to dermis and blood via oral and topical sirolimus formulation in hairless micel. (2019)
  • 著者名/発表者名: K kitayama, S Maeda A Nakamura, I Katayama, Mari Wataya-Kaneda1*,
  • 学会等名: 77th Annual meeting of Society for Investigative Dermatology. USA Chicago, 2019 May 8-11.
  • 国際学会
• [学会発表] Characteristic Clinical symptoms and histological analysis of clinically diagnosed type 2 TSC nosaicism (2019)
  • 著者名/発表者名: Mari Wataya-Kaneda, Tomo Kamitani, Saori Ishino,Keisuke Nimura, Manabu Fujimoto
  • 学会等名: 2019 International Tuberous Sclerosis Complex Research Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Safety and effucacy of sirolimus gel therapy for patients with TSC involving facial skin lesions in a long -term clinical trial (2019)
  • 著者名/発表者名: Wataya-Kaneda M*, Nagai H, Ohno Y, Yokozeki H, fujita Y, Yoshida K, Ogai M, Yoshida Y,Asahina A, Tateishi C
  • 学会等名: 49 th Annual ESDR meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Characteristic distribution of the skin lesions in Tuberous Sclerosis (2019)
  • 著者名/発表者名: A Takahashi, I Katayama, M Fujimoto, M Wataya-Kaneda*.
  • 学会等名: 49 th Annual ESDR meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Morphlogical and functional analysis oin M3Rmedical sweating in TSC1 k/o mouse (2019)
  • 著者名/発表者名: Yang F, Wataya-Kaneda M*, Yang L, H Murota, Katayama I.
  • 学会等名: 49 th Annual ESDR meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Current status of treatment of tuberous sclerosis complex in Japan 日本における結節性硬化症の治療の現状ー皮膚病変を中心にー (2019)
  • 著者名/発表者名: Mari Wataya-Kaneda,
  • 学会等名: 第七届TSC 相関癲癇及癲癇性腦病外科治療検討会
  • 招待講演