| 研究課題/領域番号 |
16K10163
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| 研究機関 | 高知大学 |
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研究代表者 |
寺石 美香 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 助教 (40437736)
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| 研究分担者 |
高石 樹朗 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 助教 (10303223)
中島 喜美子 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 准教授 (20403892)
佐野 栄紀 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (80273621)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | Mowat-Wilson症候群 / コラーゲン合成 / ZEB2 |
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| 研究実績の概要 |
モワット・ウィルソン症候群(MOWS)は、重度知的障害、特徴的顔貌、小頭症、ヒルシュスプルング病(巨大結腸症)などを特徴とする症候群である。ZEB2遺伝子の突然変異により細胞の遊走に関連するZEB2タンパク質が機能せず、神経や骨格などの発生異常を来している。これまでMOWS患者の皮膚所見については論じられていないが、我々はMOWS患者の皮膚の過伸展、関節の過屈曲、皮膚萎縮性瘢痕など、結合組織疾患患者に似た症状を確認した。
MOWS患者の皮膚超音波検査では真皮の菲薄化を認め、採取した皮膚の電顕所見ではコラーゲン線維径の小型化を認めた。ZEB2遺伝子を真皮で欠損させたZEB2ノックアウトマウス(ZEB2-cKOマウス)を作成したところ、MOWS患者同様の皮膚の過伸展、菲薄化などが再現された。ZEB2-cKOマウスより採取した皮膚では、真皮層の萎縮と、電顕でMOWS患者同様のコラーゲン線維径の小型化を認めた。
MOWS患者とZEB2-cKOマウスの真皮より線維芽細胞を分離、培養し、その機能の相同性を確認した。DNAマイクロアレイの結果、数種のコラーゲン遺伝子やTimpファミリー、他の結合組織疾患に関与するAdamts2やFbn1、Fbn2などがZEB2-cKOマウス線維芽細胞で発現が低下していた一方で、 コラーゲンを分解するMmpファミリーが増加していた。同じく真皮線維芽細胞を用いてｍRNAレベルの変化を調べたところ、マイクロアレイと同様にCol1a1やTimp2、Adamts2の発現低下とMmp13の発現増加が確認された。更にウェスタンブロット法でもI型コラーゲン量の低下とMmp13の著しい増加が認められ、以上の結果からZEB2遺伝子異常がコラーゲン合成の低下とコラーゲン分解の亢進に関与していることが示唆された。
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