核内受容体をターゲットとしたHDAC阻害剤の併用療法の開発

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10166
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 藤井 一恭 鹿児島大学, 医歯学域附属病院, 講師 (70452571)
• 研究分担者: 近藤 格 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (30284061)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: HDAC阻害剤 / レチノイド

研究実績の概要

28年度は、１）HDAC阻害剤により活性に変化をきたす核内受容体があるか、２）核内受容体作動薬によってHDAC阻害剤の抗腫瘍効果が増強するかretinoic acid receptor受容体作動薬とretinoid X receptor受容体作動薬に関して解析を行った。
１）belinotat、romidepsin、vorinostatの3種のHDAC阻害剤とHH、Hut78、MJの３株の皮膚T細胞リンパ腫の細胞株を用いて、HDAC阻害剤により活性に変化をきたす核内受容体レセプターがあるか解析を行った。その結果、９つの組み合わせのうち８つにおいてプロゲステロン受容体のある特定領域のチロシンキナーゼ活性が亢進していることを明らかにした。
２）vorinostatと上記３つの細胞株及び４種のretinoic acid receptor受容体作動薬（all-trans retinoic acid、tamibarotene、acitretine、etretiate）と１種のretinoid X receptor受容体作動薬（bexarotene）を用いて、これらの核内受容体作動薬にvorinostatの増殖抑制効果を増強する作用があるのかを検討したところ、all-trans retinoic acid、tamibarotene、bexaroteneにおいてvorinostatの増殖抑制効果を増強する作用があることが分かった。さらにそのメカニズムに関して解析を行ったところ、細胞や薬剤によってメカニズムは異なっているものの、全般にアポトーシスの誘導ではなく、細胞周期の停止であることが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

初年度は核内受容体の活性に関する検討に時間がかかったため、HDAC阻害剤と核内受容体作動薬との相互作用に関しては　HDAC阻害剤に関してvorinostatのみしか行えなかった。

今後の研究の推進方策

本年はromidepsineやbelinostatなどの他のHDAC阻害剤を用いて、プロゲステロン作動薬などより多数の核内受容体作動薬の相互関係について検討を行っていく。

研究成果

• [雑誌論文] Spontaneous regression of a primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jimura N, Fujii K, Baba A, Higashi Y, Kanekura T.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: - ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/1346-8138.13496.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pyodermatitis vegetans with antibodies to bullous pemphigoid antigen 180. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawahira H, Higashi Y, Matsuoka A, Fujii K, Ishii N, Hashimoto T, Kanekura T.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: - ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/1346-8138.13703.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Romidepsin and azacitidine synergize in their epigenetic modulatory effects to induce apoptosis in CTCL. (2016)
  • 著者名/発表者名: Rozati S, Cheng PF, Widmer DS, Fujii K, Levesque MP, Dummer R.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 22 ページ: 2020-2031
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1435.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Psoriasis with verrucous appearance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Baba A, Fujii K, Arimura A, Tada K, Higashi Y, Matsushita S, Kanekura T.
  • 雑誌名: Int J Dermatol 巻: 55 ページ: e419-421
  • DOI: 10.1111/ijd.13243.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-lasting Localized Pemphigus Vulgaris without Detectable Serum Autoantibodies Against Desmoglein 3 and Desmoglein 1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshifuku A, Fujii K, Kawahira H, Katsue H, Baba A, Higashi Y, Aoyama Y, Kanekura T.
  • 雑誌名: Indian J Dermatol 巻: 61 ページ: 427-429
  • DOI: 10.4103/0019-5154.185712.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infiltration of PD-1-positive cells in combination with tumor site PD-L1 expression is a positive prognostic factor in cutaneous angiosarcoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Honda Y, Otsuka A, Ono S, Yamamoto Y, Seidel JA, Morita S, Hirata M, Kataoka TR, Takenouchi T, Fujii K, Kanekura T, Okubo Y, Takahashi K, Yanagi T, Hoshina D,Hata H, Abe R, Fujimura T, Funakoshi T, Yoshino K, Masuzawa M, Amoh Y, Tanaka R, Fujisawa Y, Honda T, Kabashima K.
  • 雑誌名: Oncoimmunology 巻: 6 ページ: e1253657
  • DOI: 10.1080/2162402X.2016.1253657.
  • 査読あり
• [学会発表] Long lasting localized pemphigus vulgaris without detectable anti-desmoglein antibodies, subsequent to systemic form. (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Fujii, A.Yoshifuku, H. Kawahira, H. Katsue, A. Baba, Y. Higashi, Y. Aoyama, T. Kanekura.
  • 学会等名: 4th Eastern Asia Dermatology Congress
  • 発表場所: 東京ベイ舞浜ホテル クラブリゾート（千葉県浦安市）
  • 年月日: 2016-11-16 – 2016-11-18
  • 国際学会
• [学会発表] 皮膚 T 細胞リンパ腫と HDAC 阻害剤 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤井一恭
  • 学会等名: 第80回日本皮膚科学会東部支部学術大会
  • 発表場所: アクトシティ浜松（静岡県浜松市）
  • 年月日: 2016-10-29 – 2016-10-30
• [学会発表] Proteomic analysis identified heat shock protein 72 as a possible target of combination therapy with histone deacetylase inhibitor. (2016)
  • 著者名/発表者名: K Fujii, T Kondo, T Kanekura.
  • 学会等名: 15th Human Proteome Organization World Congress
  • 発表場所: 台北市（台湾）
  • 年月日: 2016-09-18 – 2016-09-22
• [学会発表] 2D-DIGEを用いたヒストン脱アセチリ化酸素阻害剤の併用療法のターゲットの同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤井一恭
  • 学会等名: 第67回日本電気泳動学会総会
  • 発表場所: 釧路市観光国際交流センター（北海道釧路市）
  • 年月日: 2016-08-26 – 2016-08-27
• [図書] Cutaneous Lymphomas. In: Immunology of the Skin: Basic and Clinical Sciences in Skin Immune Responses. (2016)
  • 著者名/発表者名: Simone M. Goldinger, Emmanuella Guenova, Fujii K, Mirjana Urosevic-Maiwald.
  • 総ページ数: 501
  • 出版者: Springer