自己免疫性水疱症における新規ｃDNAを用いた診断システムの確立

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10180
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 石井 文人 久留米大学, 医学部, 准教授 (80330827)
• 研究分担者: 大畑 千佳 久留米大学, 医学部, 准教授 (70362712) ; 古賀 浩嗣 久留米大学, 医学部, 助教 (40461412)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 皮膚診断学 / 皮膚免疫学 / 自己免疫性水疱症 / ELISA法 / 免疫ブロット法

研究実績の概要

自己免疫性水疱症における自己抗体の標的タンパクに注目すると、それらは細胞骨格蛋白や細胞接着因子であることが本疾患の大きな特徴の一つである。本研究は天疱瘡および類天疱瘡群のまだ解明されていない基礎的研究を完成し、自己免疫性水疱症における診断システムが発展することに寄与するための基盤となる研究を行うことである。平成29年度における主だった研究概要を記述する。
1)腫瘍性天疱瘡（PNP）は、悪性リンパ腫を含むリンパ増殖性障害に一般に関連する、まれで致命的な自己免疫性水疱症である。 PNPに関連するリンパ増殖性障害は、重篤な肺の合併症である閉塞性細気管支炎（BO）に関連することがある。その希少性のために、PNPの管理に関するガイドラインは確立されていない。さらに、ほとんどの患者は1年以内に死亡する。化学療法を用いたリンパ腫関連PNPおよびBOの治療奏功例の抗原抗体解析を行った。
2)自己免疫性水疱症のひとつである線状IgA水疱性皮膚症の臨床および抗原抗体解析の統計学的検討を行った。線状IgA水疱性皮膚症の自己抗体の多様性が示された。約半数にIgG抗体の検出が認められたが、IgG抗体保有群の患者と他の群の患者との間に臨床的徴候の統計的差異は見出されなかった。
3)水疱性類天疱瘡におけるIgE抗体の意義について、臨床統計および蛍光抗体法・ELISA等用いて検討を行った。IgEクラス自己抗体の病態への関与は不明であったが、BP180とBP230のIgGおよびIgE ELISAの結果は相関していた。IgGおよびIgE抗BP180抗体は疾患活性と相関したが、IgGおよびIgE抗BP230自己抗体では相関性は見いだせなかった。IgE抗BP230自己抗体は、結節性表現型と相関した。
これらの研究結果は種々の自己免疫性水疱症における正確な診断および適切な治療の選択に大いに役立つものである。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成29年度の研究計画に挙げていたA2ML1,エピプラキンに関与する腫瘍随伴性天疱瘡における抗原抗体解析において、新知見が得られ、疾患に関する研究の発展のみならず、診断／治療に大きく貢献できることが期待できた。これまでのところ、交付申請書のタイムテーブルにほぼ沿う形で進行している。

今後の研究の推進方策

多くの症例に対する抗原抗体解析の継続とともに、各種検査法における有用性を慎重に検討を行う。また抗原抗体解析の結果を総合的に患者背景および臨床学的特徴の検討を行い、研究の推進をしていく予定である。
臨床解析の結果を総合し、天疱瘡における発症メカニズムの理解を深め、新たな治療へのアプローチに寄与することを目的とする。

研究成果

• [雑誌論文] 日本皮膚科学会ガイドライン 類天疱瘡（後天性表皮水疱症を含む）診療ガイドライン (2017)
  • 著者名/発表者名: 氏家英之，岩田浩明，山上 淳，名嘉眞武国，青山裕美，池田志斈，石井文人，岩月啓氏、黒沢美智子、澤村大輔、谷川瑛子、鶴田大輔、西江 渉、藤本 亘、天谷雅行、清水 宏
  • 雑誌名: 日皮会誌 巻: 127(7) ページ: 1483-1521
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 水疱症の最新動向 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石井文人
  • 雑誌名: 皮膚科の臨床 巻: 59(11) ページ: 1629-1639
• [雑誌論文] 類天疱瘡の診断と治療(前編) (2017)
  • 著者名/発表者名: 石井文人, 名嘉眞武国
  • 雑誌名: 西日本皮膚科 巻: 79(2) ページ: 176-183
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 類天疱瘡の診断と治療(後編) (2017)
  • 著者名/発表者名: 石井文人, 名嘉眞武国
  • 雑誌名: 西日本皮膚科 巻: 79(4) ページ: 386-390
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] IgA bullous dermatosis:ジアフェニルスルホン (2017)
  • 著者名/発表者名: 阿部敏郎、石井文人、名嘉眞武国
  • 雑誌名: Visual Dermatology 巻: 16(9) ページ: 877-879
  • 査読あり
• [雑誌論文] A clinical and serological study of linear IgA bullous dermatosis without linear immunoglobulin deposition other than IgA at the basement membrane zone using direct immunofluorescence (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohata C, Ishii N, Koga H, Nakama T
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 177(1) ページ: 152-157
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Case of shift from linear immunoglobulin A bullous dermatosis to pemphigus herpetiformis for a short period of time (2017)
  • 著者名/発表者名: Koga H, Ishii N, Hashimoto T, Nakama T
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 44(2) ページ: 189-193
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-laminin-332-type mucous membrane pemphigoid in a patient with adult T-cell leukemia/lymphoma and graft-versus-host disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Baba N, Ibusuki A, Higashi Y, Ishii N, Hashimoto T, Yoshimitsu M, Kanekura T
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 44(11) ページ: e300-e301
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Usefulness of a Simple Immunohistochemical Staining Technique to Differentiate Anti-p200 Pemphigoid From Other Autoimmune Blistering Diseases:A Report of 2 Cases (2017)
  • 著者名/発表者名: Garcia-Diez I, Martinez-Escala ME, Ishii N, Hashimoto T, Mascaro Galy JM, Pujol RM, Herrero-Gonzalez JE
  • 雑誌名: Actas Dermosifiliogr 巻: 108(1) ページ: e1-e5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Production of Neoepitopes by Dynamic Structural Changes on BP180/Type XVII Collagen (2017)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto T, Ishii N, Tsuruta D
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 137(12) ページ: 2462-2464
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of IgE autoantibodies to BP180 and BP230 and their relationship to clinical features in bullous pemphigoid (2017)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto T, Ohzono A, Teye K, Numata S, Hiroyasu S, Tsuruta D, Hachiya T, Kuroda K, Hashiguchi M, Kawakami T, Ishii N
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 177(1) ページ: 141-151
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and immunological studies of 49 cases of various types of intercellular IgA dermatosis and 13 cases of classical subcorneal pustular dermatosis examined at Kurume University (2017)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto T, Teye K, Ishii N
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 176(1) ページ: 168-175
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunoglobulin E Autoantibodies in Bullous Pemphigoid Detected by Immunoglobulin E Enzyme-Linked Immunosorbent Assays (2017)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto T, Tsuruta D, Ishii N
  • 雑誌名: JAMA Dermatol 巻: 153(1) ページ: 15-17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unique mouse monoclonal antibodies reactive with maturation-related epitopes on type VII collagen (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa T, Hirako Y, Teye K, Tsuchisaka A, Koga H, Ishii N, Karashima T, Kaneda M, Oyu Y, Tateishi C, Sugawara K, Yonamine A, Shinkuma S, Shimizu H, Fukano H, Shimozato K, Nguyen NT, Marinkovich MP, Tsuruta D, Hashimoto T
  • 雑誌名: Exp Dermatol 巻: 26(9) ページ: 811-819
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic factors of patients with linear IgA bullous dermatosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii N
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 177(1) ページ: 16-17
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Pyodermatitis vegetans with antibodies to bullous pemphigoid antigen 180 (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawahira H, Higashi Y, Matsuoka A, Fujii K, Ishii N, Hashimoto T, Kanekura T
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 44(12) ページ: 1417-1418
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Granular pemphigus-like IgM deposition around keratinocytes in a patient with Waldenstrom's macroglobulinaemia: a so far unreported finding (2017)
  • 著者名/発表者名: Kieny A, Hashimoto T, Ishii N, Antal MC, Boehm N, Lipsker D
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol 巻: 31(1) ページ: e47-e49
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Case of linear immunoglobulin A/immunoglobulin G bullous dermatosis showing immunoglobulin G reactivity with the 120-kDa LAD-1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitoh Y, Asahina A, Sato J, Ishii N, Hashimoto T, Nakagawa H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 44(9) ページ: e222-e223
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Achievement of the longest survival of paraneoplastic pemphigus with bronchiolitis obliterans associated with follicular lymphoma using R-CHOP chemotherapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Lee S, Yamauchi T, Ishii N, Hashimoto T, Kinoshita K, Imamura S, Kamiya K
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 106(6) ページ: 852-859
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Case of epidermolysis bullosa acquisita with concomitant anti-laminin-332 antibodies (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishida E, Nishio E, Murashima H, Ishii N, Hashimoto T, Morita A
  • 雑誌名: J Dermato 巻: 45(4) ページ: 472-474
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Coexistence of acquired perforating dermatosis and bullous pemphigoid: three cases (2017)
  • 著者名/発表者名: Nomura H, Mukai M, Niimi Y, Egami S, Yokoyama T, Sugiura M, Inazumi T, Ishii N, Hashimoto T
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 27(2) ページ: 192-193
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Paraneoplastic pemphigus associated with Castleman disease: progression from mucous to mucocutaneous lesions with epitope-spreading phenomena (2017)
  • 著者名/発表者名: Okahashi K, Oiso N, Ishii N, Miyake M, Uchida S, Matsuda H, Kitano M, Hida J, Kawai S, Sano A, Hashimoto T, Kawada A
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 176(5) ページ: 1406-1409
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Linear immunoglobulin A/G bullous dermatosis associated with ulcerative colitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Onoe A, Matsuura D, Terui T, Ishii N, Hashimoto T, Ochiai T
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 44(11) ページ: 1295-1298
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non-paraneoplastic autoimmune subepidermal bullous disease associated with fatal bronchiolitis obliterans (2017)
  • 著者名/発表者名: Orime M, Tomiyama K, Hashidate H, Yoshida S, Hokari S, Tsuda A, Yokoyama H, Narita JI, Uchida Y, Kanekura T, Abe R, Ishii N, Hashimoto T, Kawai K
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 44(4) ページ: 461-464
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bullous pemphigoid and chronic kidney graft rejection (2017)
  • 著者名/発表者名: Rosique Lopez F, Martinez Losa A, Sanchez-Pedreno Guillen P, Ishii N, Hashimoto T, Martinez Garcia P
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol 巻: 31(11) ページ: e508-e510
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A case of IgA pemphigus foliaceus with high scores on drug-induced lymphocyte stimulation tests secondary to various drugs (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito-Shono T, Nakamura Y, Sakai T, Ishikawa K, Goto M, Takeo N, Hatano Y, Seguchi S, Ishii N, Koga H, Hashimoto T, Fujiwara S
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 27(6) ページ: 664-665
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serological diagnostics in the detection of IgG autoantibodies against human collagen VII in epidermolysis bullosa acquisita: a multicentre analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Schmidt T, Hoch M, Lotfi Jad SS, Solimani F, Di Zenzo G, Marzano AV, Goebeler M, Cozzani E, Kern JS, Sitaru C, Lakos Jukic I, Sardy M, Uzun S, Jedlickova H, Glaser R, Kaneda M, Eming R, Gopel G, Ishii N, Greene B, Hashimoto T, Hertl M
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 177(6) ページ: 1683-1692
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bullous pemphigoid arising in a patient with acquired perforating dermatosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Tani S, Ishii N, Hashimoto T, Tsujioka K
  • 雑誌名: Clin Exp Dermatol 巻: - ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Reliability, Validity and Responsiveness of Two Disease Scores (BPDAI and ABSIS) for Bullous Pemphigoid:Which One to Use? (2017)
  • 著者名/発表者名: Wijayanti A, Zhao CY, Boettiger D, Chiang YZ, Ishii N, Hashimoto T, Murrell DF
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 97(1) ページ: 24-31
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Clinical and immunological profiles of 17 patients with bullous pemphigoid with non-IgG autoantibodies to the BP180NC16A domain (2017)
  • 著者名/発表者名: Kenta Nakama, Norito Ishii, Hiroshi Koga, Yohei Natsuaki, Chika Ohata, Takashi Hashimoto, Takekuni Nakama
  • 学会等名: 76th Annual Meeting of the Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] 過去10年間に経験した自己免疫性水疱症に対する血漿交換療法についての検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大畑千佳、古賀浩嗣、猿田寛、石井文人、名嘉眞武国
  • 学会等名: 第39回水疱症研究会
• [学会発表] 当科で経験した再燃の経過を辿った水疱性類天疱瘡のまとめ (2017)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩嗣、石井文人、大畑千佳、名嘉眞武国
  • 学会等名: 第39回水疱症研究会
• [学会発表] Elevated levels of IL-9 in serum of bullous pemphigoid: possible association with the pathogenicity of bullous pemphigoid (2017)
  • 著者名/発表者名: Koga H, Teye K, Ishii N, Nakama T
  • 学会等名: 47th Annual Meeting of the ESDR (European Society for Dermatological Research）
  • 国際学会
• [学会発表] 抗VII型コラーゲン抗体を検出した粘膜類天疱瘡の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川村みゆき、石井文人、古賀浩嗣、大畑千佳、名嘉眞武国
  • 学会等名: 第68回日本皮膚科学会中部支部学術大会
• [学会発表] 教育講演「粘膜の自己免疫性水疱症」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石井文人
  • 学会等名: 第116回日本皮膚科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 教育講演「好酸球・好中球からみた水疱症の病態と治療」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石井文人
  • 学会等名: 第116回日本皮膚科学会総会
  • 招待講演