脳機能等の非対称性に着目したパニック症の病態研究

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10187
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 谷井 久志 三重大学, 医学系研究科, 准教授 (40346200)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: パニック症 / small-world network / 遺伝子多型 / 拡散テンソル画像 / ライフイベント

研究実績の概要

①発症前の不安感受性についての検討：　青年期を対象に、発症以前の状況、広場恐怖の有無などを把握すべく、不安感受性に関する項目に関する質問紙を用いた心理検査（NEO-PI-R, TCI, STAI, GHQ12）によって行った。
②不安に関する因子特性についての検討：　健常者とパニック症者を対象に不安の状況について、NEO-PI-R, TCI, STAIおよびGHQ12の結果について因子分析や主成分分析を行い、不安症と健常者の不安特性に関する比較を行った。
③発症に係る脳内ネットワーク障害（微細な脳構造異常）・脳機能の変化についての検討：　3.0テスラMRI装置によるdiffusion tensor imaging : DTI（拡散テンソル画像）を用いて患者群と健常者群のサンプリングを継続的に行った。前頭葉の入出力系である前視床放線、鉤状束および下前頭後頭束、前帯状束や後帯状束を関心領域、脳梁膨大部を対照領域として拡散テンソル画像の解析を行い脳内ネットワーク障害（拡散テンソル画像）や前頭葉機能異常（NIRS研究）に影響を与える因子を探索した。
④遺伝的因子の関与についての検討：　パニック症の発症に関わると想定される脳内ネットワーク障害（拡散テンソル画像）について代表的な遺伝子多型（COMT Val158Met多型やBDNFval66met多型、シグマ１受容体関連遺伝子、セロトニントランスポーター遺伝子で検討した。特にライフイベントの有無やパニック発作・初発時の症状とセロトニントランスポーター遺伝子多型の関連など発症時の症状と遺伝子多型との関連を調べた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

サンプリングが順調に推移しており、健常者で約550例、パニック障害において620例に達している。その各々について不安感受性に関する心理検査や遺伝子解析によるデータの蓄積を行っている。また約40例についてはMRIテンソル画像解析と遺伝子解析の双方を施行している。

今後の研究の推進方策

拡散テンソル解析としてDtiStudiover　3.03 を用いて神経束のfractional anisotropy: FA（異方性比率）、mean diffusivity (MD；平均拡散性）を測定し、diffusion tensor tractography : DTT（拡散テンソルトラクトグラフィ）を用いた白質神経束のtrackingによる特定の神経回路系の障害の解析（tract-specific analysis）を行う。本研究においてはパニック症の脳機能の非対称性に着目し、脳内のｓmall-world　ｎetworkの関与の可能性を念頭に、拡散テンソルを用いた局所的な連関の障害を仮定し、遺伝的因子を含めて検討する。
パニック症の発症に関わる心理社会的因子や発症後の脳内ネットワーク障害（拡散テンソル画像）や前頭葉機能異常（NIRS研究）、特にその非対称性に影響を与える遺伝的因子として代表的な遺伝子多型（COMT Val158Met多型やBDNFval66met多型、5HT1A-1019C/G多型、Sigma1 Gln2Pro多型、（薬剤代謝酵素系の）CYP2D6 C100T多型など）やCNVとの関連を調べる。その他、パニック症に関する遺伝学的検討で得られた知見と各種因子について解析を進める。ここでSNPタイピングにはTaqMan法を主に用いるが、必要に応じPCR-RFLP法を用いる。既に保有している疾患群と健常者群と健常者群（合計1000検体以上）を拡充する形でサンプリングを行う。ここで、脳内ネットワーク障害の検討で着目する脳内の非対称性を健常者群と疾患群の差異や遺伝子多型の関与に注目して比較する。

次年度使用額が生じた理由

補助事業の目的をより精緻に達成するため、次年度に一定額の予算を繰り越すことで追加研究の実施を可能とするため。

次年度使用額の使用計画

追加（再現）実験の実施や学会参加、論文投稿などに用いる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Epigenome-wide association study of DNA methylation in panic disorder. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimada-Sugimoto M, Otowa T, Miyagawa T, Umekage T, Kawamura Y, Bundo M, Iwamoto K, Tochigi M, Kasai K, Tanii H, Okazaki Y, Tokunaga K, Sasaki T
  • 雑誌名: Clinical Epigenetics 巻: 9 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1186/s13148-016-0307-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] genome-wide association study identifies two novel susceptibility loci and “transpopulation” polygenicity associated with bipolar disorder. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Takahashi A, Kamatani Y, Okahisa Y, Kunugi H, Mori N, Sasaki T, Tanii H et al.
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: 22 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1038/mp.2016.259
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of polygenic risks for narcolepsy and essential hypersomnia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki M, Miyagawa T, Toyoda H, Khor SS, Liu X, Kuwabara H, Kano Y, Shimada T, Sugiyama T, Nishida H, Sugaya N, Tochigi M, Otowa T, Okazaki Y, Kaiya H, Kawamura Y, Miyashita A, Kuwano R, Kasai K, Tanii H, Sasaki T, Honda Y, Honda M, Tokunaga K.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 61 ページ: 873-876
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.65.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymorphisms in the TMEM132D region are associated with panic disorder in HLA-DRB1*13:02-negative individuals of a Japanese population. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimada-Sugimoto M, Otowa T, Miyagawa T, Khor SS, Omae Y, Toyo-Oka L, Sugaya N, Kawamura Y, Umekage T, Miyashita A, Kuwano R, Kaiya H, Kasai K, Tanii H, Okazaki Y, Tokunaga K, Sasaki T.
  • 雑誌名: Human Genome Variation. 巻: 3 ページ: 1-3
  • DOI: 10.1038/hgv.2016.1.
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Candidate Genes in Panic Disorder: Meta-Analyses of 23 Common Variants in Major Anxiogenic Pathways. (2016)
  • 著者名/発表者名: Howe AS, Buttenschøn H, Bani-Fatemi A, Maron E, Otowa T, Erhardt A, Binder EB, Gregersen N, Domschke K, Reif A, Shlik J, Kõks S, Kawamura Y, Miyashita A, Kuwano R, Tokunaga K, Tanii H, Sasaki T, Smoller JW, De Luca1 V
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: 21 ページ: 665-679
  • DOI: 10.1038/mp.2015.138
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Auditory change-related cerebral responses and personality trait. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanahashi M, Motomura E, Inui K, Ohoyama K, Tanii H, Konishi Y, Shiroyama T, Nishihara M, Kakig R, Okada M
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 103 ページ: 34-39
  • DOI: 10.1016/j.neures.2015.08.005.
  • 査読あり
• [学会発表] パニック症における併存症とセロトニントランスポーター遺伝子多型の関連について (2016)
  • 著者名/発表者名: 棚橋俊介、谷井久志、林隆昌、小西喜昭、岡田元宏、貝谷久宣、音羽健司、佐々木司、岡崎祐士
  • 学会等名: 第38回日本生物学的精神医学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2016-09-08 – 2016-09-10
• [図書] 日本臨床75巻6月号 別冊精神科症候群II（第２版） (2017)
  • 著者名/発表者名: 谷井久志
  • 総ページ数: 未確定
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 精神科研修ノート第２版 (2016)
  • 著者名/発表者名: 谷井久志
  • 総ページ数: 640（575-576）
  • 出版者: 診断と治療社