自己抗体が精神疾患に与える影響の検討

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10188
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 高木 学 岡山大学, 大学病院, 助教 (60452570)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 自己免疫性脳炎 / 抗 NMDA 受容体抗体 / 統合失調症 / 神経発達障害 / 抗免疫療法 / プライマリーカルチャーニューロン / 双極性障害

研究実績の概要

本年度は予定されていた、臨床的検討と基礎的検討をそれぞれ行った。臨床的検討では、当院、他院に受診した精神疾患患者のうち、研究に同意され、希望される患者さんに、抗NMDAR抗体検査を行った。統合失調症患者22例、広汎性発達障害2例、気分障害2例、その他8例の計34例の患者が含まれるが、抗体陽性患者は含まれていなかった。LennoxらのLancet Psychiatryでの2017年の報告では228例の初発統合失調症患者のうち7例（3％）で陽性との報告がみられている。その他の報告では1％程度との報告もみられている。今回、我々が検査した統合失調症患者22例のうち初発もしくは再燃で、症状が激しい時期の検体は、3例のみであることが、陽性患者が今回おられなかった理由と考えている。倫理委員会で、他院より検体を検査することができるようにプロトコールの修正を行ったので、引き続き、患者さんのリクルートを他院にも広げていくことができるようになった。症例数を増やしていくことで、精神疾患の発症や症状の経過に、抗NMDAR抗体の与える影響の検討を、引き続き続けていく。
基礎実験は、ラット大脳皮質初代培養細胞に患者抗NMDAR抗体を処置したところ、神経突起の伸長が障害された。また、神経遊走の際に必要となる中心体は神経の発達に応じて、プライマリーカルチャーニューロンでは消失していく。中心体の消失が患者抗NMDAR抗体を処置したところ遅延した。このことから、抗NMDAR抗体は神経発達に影響を与えることが推測された。こちらもさらに検討を進めていく。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

陽性患者は発見できなかったものの、検査については安定して順調に結果が出ており、また、検体数も順調に増えていっており、このままの研究を継続していくことで、臨床的検討は順調に進んでいくと思われる。
基礎的検討も、プライマリーカルチャーニューロンの結果は順調かつ予想通りでており、手技も確立されているため、このままの研究を続けていく。

今後の研究の推進方策

臨床的検討については、ホームページなどを使用し、宣伝していくことで、検体数を増やしていくことで、陽性患者を発見していくことをつづけていく。また、修士の大学院生が加わることとなったので、検査の回数も増やすことができるようになる。また、髄液検体を中心に検査を行っていたが、最近、血清が陽性であることも意味があるとの報告やIgM、IgA抗体にも、IgG抗体と同様に病原性が有るのではないかという報告がみられるので、この検討も合わせて行っていく。
基礎的検討については、抗NMDAR抗体が可逆的であるかの検討と、シナプス形成における検討を来年度は行い、可能であれば、in utero法を用いた動物実験も行っていく予定である。

次年度使用額が生じた理由

抗体検査が順調にすすんだことで、余分な試薬などのコストが生じなかったことが大きかったと思われる。また、データー解析と実験を修士の学生がおこなってくれたことで、人件費が削減できたことも影響したと思われる。

次年度使用額の使用計画

臨床的検討の検体数が増えることで、消耗品の消費が増えることが予想される。基礎的検討で、抗体量や抗体の特異性を検査するために、ウエスタンブロットを行う必要性があり、解析機が必要となる。これを購入する。

研究成果

• [雑誌論文] N-Methyl-D-aspartate receptor antibody could be a cause of catatonic symptoms in psychiatric patients: case reports and methods for detection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui K, Kanbayashi T, Takaki M, Omori Y, Imai Y, Nishino S, Tanaka K, Shimizu T.
  • 雑誌名: Neuropsychiatric Dis Treat. 巻: 13 ページ: 339-345
  • DOI: 10.2147/NDT.S125800
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-NMDA Receptor Antibody Positivity and Presentations Without Seizure, Involuntary Movement, Hypoventilation, or Tumor: A Systematic Review of the Literature. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura B, Takaki M.
  • 雑誌名: J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 巻: 29 ページ: 267-274
  • DOI: 10.1176/appi.neuropsych.16050101
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The critical treatment window of clozapine in treatment-resistant schizophrenia: secondary analysis of an observational study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura B, Yada Y, So R, Takaki M, Yamada N.
  • 雑誌名: Psychiatry Res. 巻: 250 ページ: 65-70
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2017.01.064
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Estimated cognitive decline in patients with schizophrenia: A multicenter study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujino H, Sumiyoshi C, Yasuda Y, Yamamori H, Fujimoto M, Fukunaga M, Miura K, Takebayashi Y, Okada N, Isomura S, Kawano N, Toyomaki A, Kuga H, Isobe M, Oya K, Okahisa Y, Takaki M, Hashimoto N, Kato M, Onitsuka T, Ueno T, Ohnuma T, Kasai K, Ozaki N, Sumiyoshi T, Imura O, Hashimoto R; for COCORO..
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci. 巻: 71 ページ: 294-300
  • DOI: 10.1111/pcn.12474.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Individual risk alleles of susceptibility to schizophrenia are associated with poor clinical and social outcomes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto S, Takaki M, Okahisa Y, Mizuki Y, Inagaki M, Ujike H, Mitsuhashi T, Takao S, Ikeda M, Uchitomi Y, Iwata N, Yamada N.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 61 ページ: 329-334
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.153.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pharmacogenomic Study of Clozapine-Induced Agranulocytosis/Granulocytopenia in a Japanese Population. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Ikeda M, Mushiroda T, Ozeki T, Kondo K, Shimasaki A, Kawase K, Hashimoto S, Yamamori H, Yasuda Y, Fujimoto M, Ohi K, Takeda M, Kamatani Y, Numata S, Ohmori T, Ueno S, Makinodan M, Nishihata Y, Kubota M, Kimura T, Kanahara N, Hashimoto N, Fujita K, Nemoto K, Fukao T, Suwa T, Noda T, Yada Y, Takaki M, et. al.
  • 雑誌名: Biol Psychiatry 巻: 80 ページ: 636-642
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2015.12.006.
  • オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human Rho Guanine Nucleotide Exchange Factor 11 (ARHGEF11) Regulates Dendritic Morphogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Y, Takaki M, Sakamoto S, Okamoto S, Kishimoto M, Okahisa Y, Itoh M, Yamada N.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 18 ページ: E67
  • DOI: 10.3390/ijms18010067
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anti-Inflammatory Therapy and Immunotherapy Were Partially Effective in a Patient With Anti-N-Methyl-D-Aspartate Receptor Antibodies and a Special Subgroup of Treatment-Resistant Schizophrenia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Senda M, Bessho K, Oshima E, Sakamoto S, Tanaka K, Tsutsui K, Kanbayashi T,Takaki M, Yoshimura B.
  • 雑誌名: J Clin Psychopharmacol. 巻: 36 ページ: 92-93
  • DOI: 10.1097/JCP.0000000000000439
• [学会発表] 統合失調症と診断されていた自閉スペクトラム症の1例～岡山大学病院「心のリスク専門外来」の取り組みから～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 李大賢、酒本真次、枝廣暁、大島悦子、髙木学、山田了士
  • 学会等名: 第57回中国四国精神神経学会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2016-11-10 – 2016-11-10
• [学会発表] 自己免疫性脳症の精神症状に対する免疫療法の可能性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 髙木学
  • 学会等名: 第49回岡山臨床薬理研究会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2016-06-24 – 2016-06-24
  • 招待講演
• [学会発表] 自己免疫性脳炎の精神症状に対する免疫療法の可能性（臨床と基礎研究） (2016)
  • 著者名/発表者名: 髙木学、吉村文太、矢田勇慈
  • 学会等名: 第112回日本精神神経学会学術集会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2016-06-02 – 2016-06-02