機能分子を標的とした注意欠如多動性障害の診断法・治療法の開発

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10195
• 研究機関: 藤田保健衛生大学
• 研究代表者: 毛利 彰宏 藤田保健衛生大学, 医療科学部, 准教授 (20597851)
• 研究分担者: 鍋島 俊隆 藤田保健衛生大学, 保健学研究科, 客員教授 (70076751)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: AD/HD / ノルアドレナリン / ドパミン / モデル動物 / NMDA受容体 / 機能分子

研究実績の概要

これまでの成果より、PCP連続投与動物がAD/HDモデル動物としての有用性が認められたため、NMDA受容体がAD/HDの機能分子として期待される。AD/HDの病態としてドパミン・ノルアドレナリン神経伝達の低下が知られている。そこで、PCP連続投与動物におけるそれら神経系の機能変化がNMDA受容体にどのような影響を与えるか検討を行った。PCP連続投与マウスの前頭皮質における高カリウム刺激によるドパミンおよびノルアドレナリン細胞外遊離量は有意な減少が認められた。さらに、メチルフェニデートおよびアトモキセチンの投与によりPCP連続投与マウスの前頭皮質におけるドパミンおよびノルアドレナリン細胞外遊離量の有意な増加が認められた。PCP連続投与によるAD/HD様の行動障害に対するメチルフェニデートの緩解作用はドパミンD1受容体拮抗薬およびノルアドレナリンβ1受容体拮抗薬の併用投与により拮抗された。PCP連続投与マウスの前頭皮質のNMDA受容体のNR1サブユニットのリン酸化の低下が認められ，メチルフェニデーによりそのNR1のリン酸化率の低下は改善され、それはドパミンD1受容体拮抗薬およびノルアドレナリンβ1受容体拮抗薬の併用投与により拮抗された。これらの結果より，メチルフェニデートは前頭皮質におけるドパミンおよびノルアドレナリン細胞外遊離量を増加させることにより、メチルフェニデートはドパミンD1受容体およびノルアドレナリンβ1受容体の両方を介して，NR1リン酸化率の低下を改善させることでPCP連続投与マウスに認められるAD/HD様の行動障害に対する緩解作用を示すことが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度の研究目標はドパミン・ノルアドレナリン神経伝達の関連タンパクへの機能分子の作用を明らかにすることである。すなわち、ADHDにおいて機能低下が認められるドパミンやノルアドレナリン作動性神経系における機能分子の役割を明らかにする。PCP連続投与マウスでのドパミン・ノルアドレナリン神経伝達の機能変化を明らかにするとともに、その機能低下をAD/HD治療薬が改善することを明らかにした。さらに、それらの標的となる機能分子としてNMDA受容体のNR1サブユニットを同定することができた。

今後の研究の推進方策

今後はADHDモデル動物を用いた機能分子を標的とした新規治療薬もしくは予防薬の開発を行う。これまでの研究において、特定の機能分子としてがNMDA受容体およびプロスタグランジンがADHDの発症機序および病態に関与することが認められた。これら機能分子を標的としたADHDの新規治療薬もしくは予防薬の開発を行う。ADHDモデル動物に機能分子の作動/活性化薬もしくは拮抗/阻害薬を投与し、そのマウスに認められるADHD様の行動薬理学的・神経化学的変化に対する効果を検討する。投与時期（発症前もしくは病態時）における効果から、機能分子に作用する薬物がADHDに対する新規治療薬もしくは予防薬になりうるか評価する。

研究成果

• [雑誌論文] Dysfunction of serotoninergic and dopaminergic neuronal systems in the antidepressant-resistant impairment of social behaviors induced by social defeat stress exposure as juveniles. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa S, Miyake Y, Yoshimi A, Mouri A, Hida H, Yamada K, Ozaki N, Nabeshima T, Noda Y.
  • 雑誌名: Int J Neuropsychopharmacol. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1093/ijnp/pyy038.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cerebellar α6 subunit-containing GABAA receptors: A novel therapeutic target for disrupted prepulse inhibition in neuropsychiatric disorders. Chiou LC, Lee HJ, Ernst M, Huang WJ, Chou JF, Chen HL, Mou (2018)
  • 著者名/発表者名: Chiou LC, Lee HJ, Ernst M, Huang WJ, Chou JF, Chen HL, Mouri A, Chen LC, Treven M, Mamiya T, Fan PC, Knutson DE, Witzigmann C, Cook J, Sieghart W, Nabeshima T.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/bph.14198.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] PKCδ Knockout Mice Are Protected from Dextromethorphan-Induced Serotonergic Behaviors in Mice: Involvements of Downregulation of 5-HT1A Receptor and Upregulation of Nrf2-Dependent GSH Synthesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tran HQ, Lee Y, Shin EJ, Jang CG, Jeong JH, Mouri A, Saito K, Nabeshima T, Kim HC.
  • 雑誌名: Mol Neurobiol. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s12035-018-0938-7.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Excess maternal fructose consumption impairs hippocampal function in offspring via epigenetic modification of BDNF promoter. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki M, Yamada H, Munetsuna E, Ishikawa H, Mizuno G, Mukuda T, Mouri A, Nabeshima T, Saito K, Suzuki K, Hashimoto S, Ohashi K.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 32 ページ: 2549-2562.
  • DOI: 10.1096/fj.201700783RR.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Astroglial major histocompatibility complex class I following immune activation leads to behavioral and neuropathological changes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sobue A, Ito N, Nagai T, Shan W, Hada K, Nakajima A, Murakami Y, Mouri A, Yamamoto Y, Nabeshima T, Saito K, Yamada K.
  • 雑誌名: Glia. 巻: 66 ページ: 1034-1052.
  • DOI: 10.1002/glia.23299.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Juvenile social defeat stress exposure persistently impairs social behaviors and neurogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mouri A, Ukai M, Uchida M, Hasegawa S, Taniguchi M, Ito T, Hida H, Yoshimi A, Yamada K, Kunimoto S, Ozaki N, Nabeshima T, Noda Y.
  • 雑誌名: Neuropharmacology. 巻: 133 ページ: 23-37.
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2018.01.016.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human neutrophils show decreased survival upon long-term exposure to clozapine. (2017)
  • 著者名/発表者名: Goto A, Yoshimi A, Nagai T, Ukigai M, Mouri A, Ozaki N, Noda Y.
  • 雑誌名: Hum Psychopharmacol. 巻: 32 ページ: -
  • DOI: 10.1002/hup.2629.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adolescent stress leads to glutamatergic disturbance through dopaminergic abnormalities in the prefrontal cortex of genetically vulnerable mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Niwa M, Mouri A, Noda Y, Fukushima T, Ozaki N, Nabeshima T.
  • 雑誌名: Psychopharmacology (Berl). 巻: 234 ページ: 3055-3074.
  • DOI: 10.1007/s00213-017-4704-8.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The involvement of brain-derived neurotrophic factor in 3,4-methylenedioxymethamphetamine-induced place preference and behavioral sensitization. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mouri A, Noda Y, Niwa M, Matsumoto Y, Mamiya T, Nitta A, Yamada K, Furukawa S, Iwamura T, Nabeshima T.
  • 雑誌名: Behav Brain Res. 巻: 329 ページ: 157-165.
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2017.04.052.
  • 査読あり
• [学会発表] The ubiquitination of serotonin transporter in lymphoblasts derived from fluvoxamine-resistant depression patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Mouri, Masashi Ikeda, Takenao Koseki, Kuniaki Saito, Nakao Iwata, Toshitaka Nabeshima
  • 学会等名: 5th Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP)
  • 国際学会