機能分子を標的とした注意欠如多動性障害の診断法・治療法の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10195
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 毛利 彰宏 藤田医科大学, 保健学研究科, 准教授 (20597851)
• 研究分担者: 鍋島 俊隆 藤田医科大学, 保健学研究科, 客員教授 (70076751)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: Hispidulin / ADHD / NR1 / ドパミン / 前頭皮質

研究実績の概要

ADHDモデル動物を用いた機能分子を標的とした新規治療薬の開発を行った。国立台湾大学との共同研究より、イボタクサギ Clerodendrum inerme (L.) Gaertn.の有効成分の一つであるHispidulinがフェンサイクリジン連続投与により誘発されるADHD様の行動障害に有効かどうか検討を行った。Hispidulinはフェンサイクリジン連続投与により認められる社会性行動の低下を改善した。フェンサイクリジン連続投与マウスの前頭皮質に認められるNMDA受容体NR1サブユニットのリン酸化の低下に対して、Hispidulinは改善作用を示した。また、Hispidulinはフェンサイクリジン連続投与マウスの前頭皮質のドパミン量を有意に増加させ、Hispidulinによるフェンサイクリジン連続投与マウスの社会性行動の低下・NR1サブユニットのリン酸化の低下に対する改善効果はドパミンD1受容体拮抗薬の併用投与により拮抗された。これら結果より、Hispidulinは前頭皮質におけるドパミン細胞外遊離量を増加させることにより、ドパミンD1受容体を介して、NR1リン酸化率の低下を改善させることでフェンサイクリジン連続投与マウスに認められるADHD様の行動障害に対する緩解作用を示すことが示唆された。すなわち、機能分子（NR1サブユニットのリン酸化）を標的としたADHD新規治療薬としてHispidulinを開発することができた。

研究成果

• [国際共同研究] 国立台湾大学(その他の国・地域)
  • 国名: その他の国・地域
  • 外国機関名: 国立台湾大学
• [雑誌論文] 5-HT1A receptor agonist 8-OH-DPAT induces serotonergic behaviors in mice via interaction between PKCδ and p47phox (2019)
  • 著者名/発表者名: Tran Hai-Quyen、Shin Eun-Joo、Hoai Nguyen Bao-Chau、Phan Dieu-Hien、Kang Min-Ji、Jang Choon-Gon、Jeong Ji Hoon、Nah Seung-Yeol、Mouri Akihiro、Saito Kuniaki、Nabeshima Toshitaka、Kim Hyoung-Chun
  • 雑誌名: Food and Chemical Toxicology 巻: 123 ページ: 125～141
  • DOI: 10.1016/j.fct.2018.10.049
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute administration of ketamine attenuates the impairment of social behaviors induced by social defeat stress exposure as juveniles via activation of α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Sho、Yoshimi Akira、Mouri Akihiro、Uchida Yoji、Hida Hirotake、Mishina Masayoshi、Yamada Kiyofumi、Ozaki Norio、Nabeshima Toshitaka、Noda Yukihiro
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 148 ページ: 107～116
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2018.12.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linking phencyclidine intoxication to the tryptophan-kynurenine pathway: Therapeutic implications for schizophrenia (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujigaki Hidetsugu、Mouri Akihiro、Yamamoto Yasuko、Nabeshima Toshitaka、Saito Kuniaki
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 125 ページ: 1～6
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2019.02.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Juvenile social defeat stress exposure persistently impairs social behaviors and neurogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Mouri Akihiro、Ukai Mayu、Uchida Mizuki、Hasegawa Sho、Taniguchi Masayuki、Ito Takahiro、Hida Hirotake、Yoshimi Akira、Yamada Kiyofumi、Kunimoto Shohko、Ozaki Norio、Nabeshima Toshitaka、Noda Yukihiro
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 133 ページ: 23～37
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2018.01.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Astroglial major histocompatibility complex class I following immune activation leads to behavioral and neuropathological changes (2018)
  • 著者名/発表者名: Sobue Akira、Ito Norimichi、Nagai Taku、Shan Wei、Hada Kazuhiro、Nakajima Akira、Murakami Yuki、Mouri Akihiro、Yamamoto Yasuko、Nabeshima Toshitaka、Saito Kuniaki、Yamada Kiyofumi
  • 雑誌名: Glia 巻: 66 ページ: 1034～1052
  • DOI: 10.1002/glia.23299
  • 査読あり
• [雑誌論文] Excess maternal fructose consumption impairs hippocampal function in offspring via epigenetic modification of BDNF promoter (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Mirai、Yamada Hiroya、Munetsuna Eiji、Ishikawa Hiroaki、Mizuno Genki、Mukuda Takao、Mouri Akihiro、Nabeshima Toshitaka、Saito Kuniaki、Suzuki Koji、Hashimoto Shuji、Ohashi Koji
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 32 ページ: 2549～2562
  • DOI: 10.1096/fj.201700783RR
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cerebellar α6-subunit-containing GABAA receptors: a novel therapeutic target for disrupted prepulse inhibition in neuropsychiatric disorders (2018)
  • 著者名/発表者名: Chiou Lih-Chu、Lee Hsin-Jung、Ernst Margot、Huang Wei-Jan、Chou Jui-Feng、Chen Hon-Lie、Mouri Akihiro、Chen Liang-Chieh、Treven Marco、Mamiya Takayoshi、Fan Pi-Chuan、Knutson Daniel E、Witzigmann Chris、Cook James、Sieghart Werner、Nabeshima Toshitaka
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 巻: 175 ページ: 2414～2427
  • DOI: 10.1111/bph.14198
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dysfunction of Serotonergic and Dopaminergic Neuronal Systems in the Antidepressant-Resistant Impairment of Social Behaviors Induced by Social Defeat Stress Exposure as Juveniles (2018)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Sho、Miyake Yuriko、Yoshimi Akira、Mouri Akihiro、Hida Hirotake、Yamada Kiyofumi、Ozaki Norio、Nabeshima Toshitaka、Noda Yukihiro
  • 雑誌名: International Journal of Neuropsychopharmacology 巻: 21 ページ: 837～846
  • DOI: 10.1093/ijnp/pyy038
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PKCδ Knockout Mice Are Protected from Dextromethorphan-Induced Serotonergic Behaviors in Mice: Involvements of Downregulation of 5-HT1A Receptor and Upregulation of Nrf2-Dependent GSH Synthesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Tran Hai-Quyen、Lee Youngho、Shin Eun-Joo、Jang Choon-Gon、Jeong Ji Hoon、Mouri Akihiro、Saito Kuniaki、Nabeshima Toshitaka、Kim Hyoung-Chun
  • 雑誌名: Molecular Neurobiology 巻: 55 ページ: 7802～7821
  • DOI: 10.1007/s12035-018-0938-7
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide shock reveals the immune function of indoleamine 2,3-dioxygenase 2 through the regulation of IL-6/stat3 signalling (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Yasuko、Yamasuge Wakana、Imai Shinjiro、Kunisawa Kazuo、Hoshi Masato、Fujigaki Hidetsugu、Mouri Akihiro、Nabeshima Toshitaka、Saito Kuniaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 15917
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34166-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Development of animal models and biomarker for depression focused on serotonergic systems (2018)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Mouri
  • 学会等名: 15th International Society for Tryptophan Research (ISTRY) Conference
  • 国際学会
• [学会発表] MAGE-D1 Regurates Expression of Depression-like Begavior Through Serotonin Transporter Ubiquitylation (2018)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Mouri, Kazuo Kunisawa, Mami Hirakawa, Yuko Mori, Ken Watanabe, Hidetsugu Fujigaki, Yasuko Yamamoto, Yukihiro Noda, Kuniaki Saito, Toshitaka Nabeshima
  • 学会等名: 15th International Society for Tryptophan Research (ISTRY) Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Prostaglandin E receptor subtype EP1 deficiency elicits AD/HD-like behavior correlated with a dysfunction of dopamine D1 receptor-ERK signaling in the prefrontal cortex (2018)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Mouri, Tomoyuki Furuyashiki, Kazuo Kunisawa, Yasuko Yamamoto, Kiyofumi Yamada, Yukihiro Noda, Kuniaki Saito, Shu Narumiya, Toshitaka Nabeshima
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会