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2016 年度 実施状況報告書

ドーパミンD1シグナルを抑制して薬物乱用を制御する治療法開発

研究課題

研究課題/領域番号 16K10197
研究機関久留米大学

研究代表者

上松 謙  久留米大学, 高次脳疾患研究所, 助教 (60441672)

研究分担者 西 昭徳  久留米大学, 医学部, 教授 (50228144)
首藤 隆秀  久留米大学, 医学部, 講師 (70412541)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2020-03-31
キーワードコカイン / フィンゴリモド塩酸塩 / スフィンゴシン-1-リン酸 / スフィンゴシン-1-リン酸受容体 / ドーパミンD1シグナル / 薬物乱用・薬物依存
研究実績の概要

薬物乱用、薬物依存は大きな社会問題であり社会的損失である。しかし、薬物乱用者、薬物依存者への治療は、精神療法、自助グループへの参加が主体であり、特効薬的治療薬は存在しない。本申請研究では、生理活性を持つ脂質、スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)に着目して中枢神経作用を基礎実験にて解析を行っている。S1Pは、細胞増殖・分化、炎症、免疫、神経機能などを調節する分子として知られている。本申請研究者らは、S1Pアナログ分子でS1P受容体作動薬、フィンゴリモド塩酸塩【FTY720】がドーパミン作動性神経細胞内のドーパミンD1シグナル情報伝達を抑制する作用を見出した。このFTY720の薬理作用は、ドーパミン賦活作用による依存性違法薬物(アンフェタミン、コカイン等)に拮抗する作用を持つと考えた。FTY720を前投与したマウス群は、その30分後のコカイン投与による自発運動亢進が、生理食塩水を前投した与マウス群に対し有意に自発運動が抑制されていた結果を得ている。FTY720は再発性多発性硬化症治療薬として市販されている薬剤で、血液脳関門を通過し中枢へ移行することは既に報告されている。モデル動物の実験で、ハンチントン病の改善、アルツハイマー病の改善の報告がある。本研究申請者らは、現在、マウスにコカイン連続投与した依存モデルでの検討や、蛋白レベルで、リン酸化を指標としたドーパミンD1シグナル抑制メカニズムを明らかにする実験に取り組んでいる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現象として、フィンゴリモド塩酸塩【FTY720】がコカインで惹起される自発運動亢進を抑制する行動実験データが得られ、そのメカニズムも脳スライス線条体でドーパミンD1シグナル抑制である実験データは得られている。当初の予定を概ね達成していると考えられる。S1P受容体を強発現するウイルスベクターの構築も順調に進行しており、ウイルスベクターをマウス線条体に麻酔下に注入してin vivoで行動解析実験を行う計画である。

今後の研究の推進方策

フィンゴリモド塩酸塩【FTY720】は、再発性多発性硬化症治療薬として既に販売されている。現段階では、動物実験レベルであるが、実際に、ドーパミン賦活作用を持つ依存性薬物(覚醒剤、コカイン等)に対する依存症治療薬になり得る場合は、既にヒトへの投薬がなされている薬剤であるため臨床導入の可能性が高い。本申請研究にて、基礎データを着実に積み上げて行きたいと考えている。

次年度使用額が生じた理由

購入予定の試薬等が、予定していた額より安価であったため、少額の金額が残り、次年度へ繰り越しとなった。

次年度使用額の使用計画

必要消耗品にて使用する予定である。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2017 2016

すべて 雑誌論文 (1件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] プロテインキナーゼAは代謝型グルタミン酸受容体5を直接リン酸化修飾してその機能が制御される2016

    • 著者名/発表者名
      上松 謙
    • 雑誌名

      九州神経精神医学

      巻: 62 ページ: 96-102

  • [学会発表] Fingolimod attenuates cocaine-induced locomotor activities in vivo by decreasing PKA/DARPP-32 signaling in striatal D1-type medium spiny neurons.(フィンゴリモドは線条体のドーパミンD1タイプ線条体中型有棘神経細胞でPKA/DARPP-32シグナルを抑制してコカインによる過活動性を減弱させる)2017

    • 著者名/発表者名
      上松 謙、首藤 隆秀、小路 純央、内村 直尚、西 昭徳
    • 学会等名
      第90回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      長崎ブリックホール
    • 年月日
      2017-03-15 – 2017-03-17
  • [学会発表] Sphingosine-1-phosphate (S1P) and fingolimod regulate PKA/DARPP-32 signaling in striatal medium spiny neurons via neuronal S1P receptor mechanisms.2016

    • 著者名/発表者名
      Ken Uematsu, Takahide Shuto, Yoshihisa Syoji, Naohisa Uchimura, Akinori Nishi
    • 学会等名
      Neuro Science 2016
    • 発表場所
      Sandiego convention center
    • 年月日
      2016-11-12 – 2016-11-16
    • 国際学会
  • [学会発表] Fingolomod regulates PKA/DARPP-32 signaling in striatal medium spiny neurons via neuronal S1P receptor mechanisms (フィンゴリモドはスフィンゴシン-1-リン酸受容体を介して線条体中型有棘細胞のPKA/DARPP-32シグナル伝達を制御する)2016

    • 著者名/発表者名
      上松 謙、花田 雄樹、首藤 隆秀、小路 純央、内村 直尚、西 昭徳
    • 学会等名
      第39回日本神経科学大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2016-07-20 – 2016-07-22

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公開日: 2018-01-16  

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