| 研究課題/領域番号 |
16K10197
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| 研究機関 | 久留米大学 |
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研究代表者 |
上松 謙 久留米大学, 高次脳疾患研究所, 講師 (60441672)
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| 研究分担者 |
西 昭徳 久留米大学, 医学部, 教授 (50228144)
首藤 隆秀 久留米大学, 医学部, 講師 (70412541)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | コカイン / FTY720 / S1Pレセプター / ドーパミンD1シグナル |
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| 研究実績の概要 |
薬物乱用、薬物依存は大きな社会問題であり社会的損失である。しかし、薬物乱用者、薬物依存者への治療は、精神療法、自助グループへの参加が主体であり、特効薬的治療薬は存在しない。本申請研究では、生理活性を持つ脂質、スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)に着目して中枢神経作用を基礎実験にて解析を行っている。S1Pは、細胞増殖・分化、炎症、免疫、神経機能などを調節する分子として知られている。我々は、S1Pアナログ分子でS1P受容体作動薬、フィンゴリモド塩酸塩【FTY720】がドーパミン作動性神経細胞内のドーパミンD1シグナル情報伝達を抑制する作用を見出した。FTY720はこの薬理作用が、ドーパミン賦活作用による依存性違法薬物（アンフェタミン、コカイン等）に拮抗する作用を持つと考えた。FTY720を前投与したマウス群は、その30分後のコカイン投与に依る自発運動亢進が、生理食塩水前投与マウス群に対し有意に自発運動が抑制されていた結果を得ている。FTY720は再発性多発性硬化症治療薬として市販されている薬剤で、血液脳関門を通過し中枢へ移行することは既に報告されている。モデル動物の実験で、ハンチントン病の改善、アルツハイマー病の改善の報告がある。現在組んでいる、マウスにコカイン連続投与した依存モデルでの検討や、蛋白レベルで、リン酸化を指標としたドーパミンD1シグナル抑制メカニズムを明らかにする実験では、コカインや覚醒剤などの薬物依存が治療可能であるかを検討している。将来的には、ドーパミンシグナルに関する疾病への応用も期待ができる。特に、パーキンソン病治療薬の副作用で、ジスキネジアが出現するが、FTY720がジスキネジアを抑制、緩和する可能性が期待できる。ドーパミンD1受容体に対する治療薬が今のところ存在しないことから、本申請研究は有用であると考えられる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
フィンゴリモド塩酸塩【FTY720】がコカインで惹起される自発運動亢進を抑制する行動実験データが得られ、そのメカニズムも脳スライスでの線条体ドーパミンD1シグナル抑制である実験データは得られている。当初の予定を概ね達成していると考えられる。S1P受容体を強発現するウイルスベクターの構築も順調に進行しており、ウイルスベクターをマウス線条体に麻酔下に注入してin vivoで行動解析実験で、S1P受容体を強発現したマウスで、FTY720による自発運動抑制効果が増強される結果が得られた。現在は、S1P受容体が、ドーパミンD1発現神経細胞で欠損するトランスジェニックマウスを用いて行動解析を継続している。
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| 今後の研究の推進方策 |
フィンゴリモド塩酸塩【FTY720】は、再発性多発性硬化症治療薬として既に販売されている。現段階では、動物実験レベルであるが、実際に、ドーパミン賦活作用を持つ依存性薬物（覚醒剤、コカイン等）に対する依存症治療薬になり得る場合は、既にヒトへの投薬がなされている薬剤であるため臨床導入の可能性が高い。本申請研究は、今年度中に論文発表を行う予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究の進捗状況が全体的に順調で、今後の予定が実質的な研究から成果の発表へと予定より早く移行していくことが予想されたため、今年度の支出は控え、来年度で使用することとした。
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