社会的孤立の負荷期間延長は、うつ状態の増悪ではなく、躁状態を引き起こすか？

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10208
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 小俣 直人 福井大学, 学術研究院医学系部門, 客員教授 (30334832)
• 研究分担者: 清野 泰 福井大学, 高エネルギー医学研究センター, 教授 (50305603)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 社会的孤立 / 短期間 / 長期間 / うつ様行動 / 不安様行動 / リチウム / 神経可塑性

研究実績の概要

社会的孤立(Social Isolation, SI)など生活環境の問題は、うつ病をはじめとする気分障害の発症と関連することが報告されている。最終年度までの研究から、離乳後間もない3週齢のラットにSIを3週間負荷するとうつ様行動や不安様行動が出現するが、負荷期間を8週間まで延長するとこれらの行動はかえって減弱すること、また、これらの行動変化はリチウム投与により正常化することが明らかとなった。
一方、上述の行動変化の背景として、ノルエピネフリン神経系の関与は乏しかった。そこで最終年度では、上述の行動変化における神経可塑性の関与を検討した。最終年度までの研究と同様に、3週齢のラットに対してSIを3週間ないし8週間負荷した。リチウム投与はSI負荷が終了する2週間前より、与える水を通常水からリチウム含有水に切り替えることで行った。負荷終了後、前頭葉皮質および海馬を切り出して、神経可塑性に深く関わるタンパクであるBDNF、phospho-CREB(pCREB)、PSD95、およびphospho-GSK-3β(pGSK-3β)の発現をウェスタンブロッティングで評価した。
コントロール群と比べて、SI 3週間負荷群では海馬におけるBDNFの発現が低下していた。SI 8週間負荷群では更に多くのタンパク発現変化が観察され、海馬ではBDNFやpCREBの発現低下やpGSK-3βの発現上昇が、前頭葉皮質ではPSD95の発現低下が認められた。また、これらの発現変化はリチウム投与により正常化した。以上より、SIの負荷期間が長くなるにつれて神経可塑性の障害が重篤となり、うつ状態を経て躁状態を呈すること、また、リチウムは神経可塑性を回復させることにより、うつや躁に対する治療効果を発揮している可能性があることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Psychosis is an extension of mood swings from the perspective of neuronal plasticity impairments (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuno T.、Matsumoto H.、Mita K.、Kogauchi S.、Kiyono Y.、Kosaka H.、Omata N.
  • 雑誌名: Medical Hypotheses 巻: 124 ページ: 37～39
  • DOI: 10.1016/j.mehy.2019.02.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A variant at 9q34.11 is associated with HLA-DQB1*06:02?negative essential hypersomnia (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa T, Khor SS, Toyoda H, Kanbayashi T, Imanishi A, Sagawa Y, Kotorii N, Kotorii T, Ariyoshi Y, Hashizume Y, Ogi K, Hiejima H, Kamei Y, Hida A, Miyamoto M, Ikegami A, Wada Y, Takami M, Higashiyama Y, Miyake R, Kondo H, Fujimura Y, Tamura Y, Taniyama Y, Omata N, et al.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 63 ページ: 1259～1267
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0518-8
  • 査読あり
• [学会発表] 福井大学精神医学講座の「気分障害モデル動物における中枢神経系の神経可塑性および酸化ストレス の定量評価研究」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 水野智之、小俣直人、松本日和、三田香代、小垣内咲子、清野泰、小坂浩隆
  • 学会等名: 第115回日本精神神経学会学術総会