脳内アミロイドβ排除による水頭症治療の可能性検証研究

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10212
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 数井 裕光 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (30346217)
• 研究分担者: 貴島 晴彦 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (10332743) ; 渡邉 嘉之 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助手 (20362733)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 水頭症

研究実績の概要

平成29年度に大阪大学病院神経科精神科の外来を受診し、特発性正常圧水頭症（idiopathic normal pressure hydrocephalus: iNPH）診療ガイドラインのpossible iNPHの診断基準を満たした新規症例は17例であった。平成28年度末にpossible iNPHと診断された3例をあわせた20例中16例に対して髄液排除試験を行った。髄液排除により3徴に改善を認めたのは6例(男:女=6:0)であった。これらの症例の髄液排除前のiNPH grading scaleの歩行、認知、排尿のスコアはそれぞれ1.7±0.5, 1.3±1.1, 1.0±0.6であった。その他の臨床評価項目の結果は、modified Rankin Scale 2.0±1.2, Clinical Dementia Rating 0.5±0.4, Mini Mental State Examination 24.1±4.6, Timed Up and Go test 13.5±3.7秒, 10m往復歩行検査20.0±5.6秒, GSSR4.5±5.0, ICIQSF4.0±3.4であった。
また平成29年10月末よりMRIのPhase Difference Enhanced Imaging（PADRE）法を導入した。PADRE法導入後、上述の20例のpossible iNPH患者のうち、4例を仮登録し、PADREを実施した。仮登録症例のうちprobable iNPHの診断基準を満たして本登録となったのは2例であった。本登録症例のうち、髄液バイオマーカー検査の結果から、アルツハイマー病（Alzheimer's disease: AD）病理を有すると考えられた症例は0例であった。本登録された2例ともにシャント術が施行され、ともに術後経過は良好であった。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

平成29年度の1年間での受診症例数や、possible iNPHの診断基準を満たした症例数は、研究計画における目標を満たすものであったが、登録症例数は若干不足している。その理由としては、大阪大学病院のMRIへのPADRE法の導入が遅れたことが挙げられる。初年度に、PADRE法を導入するためには機器およびソフトウエアの調整が必要であることが判明した。初年度に引き続き、平成29年度にも、PADREの開発者である熊本大学大学院生命科学研究部医療科学技術講座の米田博士と大阪大学大学院医学系研究科放射線科の渡邊博士との間で調整作業を行い、平成29年10月末より、PADRE法による撮像が可能となった。そのため、平成29年度は、PADRE法での撮像が可能であった期間が5ヶ月間しかなく、登録症例数が不足してしまった。さらに、研究責任者である数井裕光が、平成30年1月１日に高知大学医学部医学科神経精神科学講座に教授として赴任したことに伴い、大阪大学医学部附属病院神経科精神科の診療体制に変更があり、円滑に症例登録を行うことができなかったことも、理由として挙げられる。
本研究では、本登録後にシャント術を行った症例に対して、シャント術3か月後に髄液バイオマーカーを測定することとなっている。しかし、上述したシャント術を受けた2症例は、現時点ではまだ手術から3ヶ月が経過していないため、術後の髄液バイオマーカーの測定が行えていない。また本研究では、髄液排除時の髄液検査の結果からAD病理を有すると考えられる症例に対して、アミロイドPositron Emission Tomography (PET)を実施することとなっている。しかし、現時点では、AD病理を有し、かつ本登録に至った症例がないため、アミロイドPETを実施できていない。

今後の研究の推進方策

今後もiNPH患者の診療を行い、possible iNPHの診断基準を満たす患者に対して髄液排除試験および髄液バイオマーカーの測定を行うことで、登録症例数を増やしていく予定である。平成29年度に大阪大学病院神経科精神科を受診したpossible iNPHの患者数が17例であったことから、PADREが撮像可能となっている次年度にも同程度の患者が受診した場合、登録症例数の大幅な増加が見込まれ、研究計画における目標症例数に到達できると考えている。また、研究責任者である数井裕光の異動後に変更があった診療体制も整ってきたため、次年度にはより多くの症例の登録が見込まれる。
また、上述したように、平成29年度は、AD病理を有し、かつ本登録に至った症例がなかったため、アミロイドPETを施行できなかった。しかし、髄液バイオマーカーを用いた過去の研究報告では、iNPH患者の32%がAD病理を有しているとされていることから、今後登録症例数が増えた場合、AD病理を有した症例の本登録が見込まれるため、次年度には複数例に対するアミロイドPETの実施が可能であると考える。
さらに大阪大学の関連病院に対して、iNPHが疑われる症例の大阪大学病院神経科精神科への紹介を依頼することで、症例登録数の増加が見込まれる。

次年度使用額が生じた理由

【現在までの進捗状況】の項目に記載した通り、平成29年度は、AD病理を有し、かつ本登録に至った症例がなかったため、アミロイドPETを施行できなかった。本研究では、アミロイドPETの実施費用に加え、同検査を実施する近畿大学医学部早期認知症センターまでの交通費も、研究費から支給する予定であった。そのため平成29年度は、アミロイドPET検査の関連予算として計上していた研究費を使用できなかった。
（使用計画）
平成29年度に実施できなかったアミロイドPET検査を、次年度には確実に行っていく予定である。【今後の推進方策】の項目に記載したとおり、次年度にはAD病理を有した症例の本登録が見込まれるため、それらの症例に対するアミロイドPETの実施費用および関連費用に使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Conversational assessment of cognitive dysfunction among residents living in long-term care facilities. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oba H, Sato S, Kazui H, Nitta Y, Nashitani T, Kamiyama A
  • 雑誌名: Int Psychogeriatr 巻: 30 ページ: 87-94
  • DOI: 10.1017/S1041610217001740.
  • 査読あり
• [雑誌論文] iNPHに対する我が国の医師主導前向き多施設共同研究. (2018)
  • 著者名/発表者名: 數井裕光
  • 雑誌名: Dementia Japan 巻: 32 ページ: 216-224
• [雑誌論文] レビ-小体型認知症の早期診断と包括的治療. (2018)
  • 著者名/発表者名: 數井裕光
  • 雑誌名: CLINICIAN 巻: 662 ページ: 13-18
• [雑誌論文] 認知症の非薬物療法 -ケア、BPSDの対応を含めて- 特集「認知症疾患診療ガイドライン2017」を読み解く (2018)
  • 著者名/発表者名: 數井裕光
  • 雑誌名: Brain and Nerve 巻: 70 ページ: 0199-0209
• [雑誌論文] Neural basis of apathy in patients with amnestic mild cognitive impairment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazui H，Takahashi R，Yamamoto Y，Yoshiyama K，Kanemoto H，Suzuki Y，Sato S，Azuma S，Suehiro T，Shimosegawa E，Ishii K，Tanaka T
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis 巻: 55 ページ: 1403-1416
  • DOI: 10.3233/JAD-160223
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of donepezil on sleep disturbances in patients with dementia with Lewy bodies An open-label study with actigraphy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazui H, Adachi H, Kanemoto H, Yoshiyama K, Wada T, Tokumasu Nomura K, Tanaka T, Ikeda M
  • 雑誌名: Psychiatry Res 巻: 251 ページ: 312-318
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2017.02.039.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Use of T1-weighted/T2-weighted magnetic resonance ratio to elucidate changes due to amyloid β accumulation in cognitively normal subjects. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuno F, Kazui H, Morita N, Kajimoto K, Ihara M, Taguchi A, Yamamoto A, Matsuoka K, Takahashi M, Nakagawara J, Iida H, Kishimoto T, Nagatsuka K
  • 雑誌名: Neuroimage Clin 巻: 13 ページ: 209-214
  • DOI: 10.1016/j.nicl.2016.11.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutual effect of cerebral amyloid β and peripheral lymphocytes in cognitively normal older individuals. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuno F, Kazui H, Kajimoto K, Ihara M, Morita N, Taguchi A, Yamamoto A, Matsuoka K, Takahashi M, Nakagawara J, Tsuji M, Iida H, Kishimoto T, Nagatsuka K
  • 雑誌名: Int J Geriatr Psychiatry 巻: 32 ページ: e93-e99
  • DOI: 10.1002/gps.4409.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Violation of Laws in Frontotemporal Dementia: A Multicenter Study in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinagawa S, Shigenobu K, Tagai K, Fukuhara R, Kamimura N, Mori T, Yoshiyama K, Kazui H, Nakayama K, Ikeda M
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis 巻: 57 ページ: 1221-1227
  • DOI: 10.3233/JAD-170028.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disability risk or unimproved symptoms following shunt surgery in patients with idiopathic normal-pressure hydrocephalus: post hoc analysis of SINPHONI-2. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada S，Kimura T，Jingami N，Atsuchi M，Hirai O，Tokuda T，Miyajima M，Kazui H，Mori E，Ishikawa M，SINPHONI-2 Investigators
  • 雑誌名: J Neurosurg 巻: 126 ページ: 2002-2009
  • DOI: 10.3171/2016.5.JNS16377
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cost-effectiveness analysis of shunt surgery for idiopathic normal pressure hydrocephalus based on the SINPHONI and SINPHONI-2 trials. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kameda M, Yamada S, Atsuchi M, Kimura T, Kazui H, Miyajima M, Mori E, Ishikawa M, Date I, SINPHONI and SINPHONI-2 Investigators
  • 雑誌名: Acta Neurochir (Wien) 巻: 159 ページ: 995-1003
  • DOI: 10.1007/s00701-017-3115-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Timed up and go test at tap test and shunt surgery in idiopathic normal pressure hydrocephalus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Ishikawa M, Miyajima M, Nakajima M, Atsuchi M, Kimura T, Tokuda T, Kazui H, Mori E.
  • 雑誌名: Neurol Clin Pract. 巻: 7 ページ: 98-108
  • DOI: 10.1212/CPJ.0000000000000334.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特発性正常圧水頭症における症状改善のための臨床研究. ―アルツハイマー病理が疑われる患者に対するシャント術の有効性・安全性に関して―（SINPHONI-3） (2017)
  • 著者名/発表者名: 末廣聖，數井裕光
  • 雑誌名: 老年精神医学雑誌 巻: 28 ページ: 1118-1123
• [雑誌論文] 認知症診療におけるかかりつけ医の役割. (2017)
  • 著者名/発表者名: 數井裕光
  • 雑誌名: 日本臨床内科医会会誌 巻: 32 ページ: 569-575
• [雑誌論文] 認知症診療における連携と協同. (2017)
  • 著者名/発表者名: 数井裕光
  • 雑誌名: 老年期認知症研究会誌 巻: 27 ページ: 57-59
• [雑誌論文] BPSDの薬物治療. (2017)
  • 著者名/発表者名: 數井裕光
  • 雑誌名: 内科 巻: 120 ページ: 209-211
• [雑誌論文] 認知症における問題行動 (2017)
  • 著者名/発表者名: 東眞吾, 数井裕光
  • 雑誌名: 精神科治療学 巻: 32 ページ: 47-51
• [雑誌論文] 特発性正常圧水頭症（iNPH）の症状と他疾患との鑑別. 特集超高齢社会の今, 特発性正常圧水頭症（iNPH）に注目を! (2017)
  • 著者名/発表者名: 數井裕光
  • 雑誌名: 日本医事新報 巻: 4876 ページ: 35-40
• [雑誌論文] 認知症と誤診されやすい疾患 -特発性正常圧水頭症- (2017)
  • 著者名/発表者名: 數井裕光、吉山顕次
  • 雑誌名: 精神科治療学 32増刊号「高齢者のための精神科医療（「精神科治療学」編集委員会編）」 巻: 32増刊号 ページ: 241-246
• [学会発表] Keynote Speech “Psychiatric and behavioral symptoms of iNPH” (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazui H
  • 学会等名: The Ninth Annual Meeting of the International Society for Hydrocephalus and Cerebrospinal Fluid Disorders (ISHCSF)，Kobe，2017 .9.23-25
• [学会発表] The changes of brain morphology in the patients of the preclinical stage of idiopathic normal pressure hydrocephalus, (2017)
  • 著者名/発表者名: Suehiro T, Kazui H, Matsumoto T, Azuma S, Sato S, Kanemoto H, Yoshiyama K, Yamashita F, Kishima H, Ikeada M
  • 学会等名: 11th International Congress of the Asian Society Against Dementia, Bangkok, 2017 (oral presentation)
• [学会発表] Neuroanatomical bases of lower psychomotor speed and gait disturbance in idiopathic normal pressure hydrocephalus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Kazui H, Kanemoto H, Azuma S, Suehiro T, Suzuki Y, Matsumoto T, Yoshiyama K, Kishima H, Ikeda M
  • 学会等名: The Ninth Annual Meeting of the International Society for Hydrocephalus and Cerebrospinal Fluid Disorders (ISHCSF), Kobe, 2017.9.23, (oral presentation)
• [学会発表] Cerebral metabolism related to sleep disturbances in patients with dementia with Lewy bodies: An open-label study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanemoto H, Kazui H, Adachi H, Yoshiyama K, Wada T, Tokumasu Nomura K, Tanaka T, Ikeda M
  • 学会等名: Faculty of Psychiatry of Old Age CONFERENCE 2017 (International Psychogeriatric Association), Queenstown, New Zealand, 2017.11.10, Poster presentation
• [学会発表] 認知症診療におけるかかりつけ医の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 數井裕光
  • 学会等名: 第31回日本臨床内科医学会, 大阪, 2017.10.8.9.
• [学会発表] 精神科領域における特発性正常圧水頭症診療の現状と今後, (2017)
  • 著者名/発表者名: 数井裕光
  • 学会等名: 第18回正常圧水頭症学会シンポジウム：医療連携, 北九州市, 2017
• [学会発表] 治る認知症、iNPHを見逃さないために (2017)
  • 著者名/発表者名: 数井裕光
  • 学会等名: 第18回正常圧水頭症学会市民公開講座：治療可能な認知症、歩行障害、尿失禁：正常圧水頭症, 北九州, 2017
• [学会発表] 認知症者のQOLを高めるための知恵と連携, (2017)
  • 著者名/発表者名: 數井裕光
  • 学会等名: 第19回日本医療マネジメント学会総会シンポジウム：地域包括ケアシステムのマネジメント, 仙台, 2017
• [学会発表] 認知症における無為の神経基盤と治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 數井裕光
  • 学会等名: 第39回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会合同年会シンポジウム：認知症BPSDの生物学的基盤と治療, 仙台, 2017.9.28-30.
• [学会発表] BPSDの予防 (2017)
  • 著者名/発表者名: 數井裕光
  • 学会等名: 第21回日本精神保健・予防学会学術集会シンポジウム：超高齢社会におけるメンタルヘルス, 那覇, 2017.12.9-10.