| 研究課題/領域番号 |
16K10302
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| 研究機関 | 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構 |
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研究代表者 |
岡村 敏充 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 標識薬剤開発部, 研究員(任常) (80443068)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | NADPHオキシダーゼ / PET |
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| 研究実績の概要 |
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ(NOX)は活性酸素種を産生し、生体内に侵入する病原体を殺菌するという重要な役割を担っている。脳では適度な活性酸素種は記憶や学習機能に必要であると考えられており、生体防御システムに加えて、NOXがこの機能に関与している。従って、インビボにおける脳内のNOX活性の測定は脳疾患の病態解明や早期診断に大きく貢献するものと考えられる。そこで、本研究では脳内のNOX活性を非侵襲的に測定するためのポジトロン断層撮像法（PET）用トレーサの開発を行った。初年度は、血液脳関門を通過し、脳内でNOXにより水溶性化合物に酸化される代謝変換型の候補化合物の標識合成を行った。候補化合物としては、1-methyl-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamideおよびその類似体を設計した。11C標識化合物は前駆体のキノリン誘導体を[11C]ヨウ化メチルによりメチル化した後、生じた四級塩を還元することにより得ることができたが、ジヒドロイソキノリン環を有する候補化合物に関しては、メチル化および還元反応ともに反応性が悪く、十分な量が得られなかった。また、これらの代謝変換型候補トレーサに加えて、結合型トレーサとしてNOX阻害剤アポシニンの[11C]ヨウ化メチルによる標識合成を行った。その結果、主生成物は異性体の3'-hydroxy-4'-[11C]methoxyacetophenoneであったが、塩基を添加することにより[11C]アポシニンの異性体に対する生成比を向上させることができ、[11C]アポシニンを得ることにも成功した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
本年度の研究では、血液脳関門を通過し、脳内でNOXにより酸化されることが期待される代謝変換型の候補化合物として1-methyl-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamideおよびその類似体の11C標識合成を行った。その結果、ジヒドロイソキノリン環を有する化合物以外の11C標識体は得ることができた。さらに、代謝変換型トレーサに加えて、結合型トレーサとしてNOX阻害剤の[11C]アポシニンも得ることができた。しかしながら、当初の計画よりも合成に時間がかかったため、計画していたインビトロにおける代謝変換型トレーサの評価を行うことができなかった。
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| 今後の研究の推進方策 |
次年度は、平成28年度に行うことができなかった実験を遂行するとともに、当初の平成29年度計画を実施する。具体的には、マウスの脳ホモジネート中における11C標識候補トレーサの酸化速度の評価、PETによるインビボ評価を行う。また、NOX阻害剤およびNOX欠損マウスを用いて、11C標識候補トレーサのNOXに対する特異性/アイソフォーム選択性を調べる予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
予定していたインビトロにおける化合物の評価を行うことができなかったため、次年度使用額が生じた。
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| 次年度使用額の使用計画 |
次年度は、未実施の実験を含めて研究を遂行する予定であり、その研究費は、主に物品費として、合成用の試薬や実験器具、動物投与試薬や実験動物に使用する計画である。
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