研究課題
大腸癌の多くは分化型腺癌であり、正常の腸管上皮細胞のような分化マーカーを発現している。正常の腸管上皮細胞の放射線感受性が分化の階層性に影響を受けることは、トランスジェニックマウスを用いた細胞系譜追跡実験によって数多く報告されている。しかし、大腸癌の幹細胞性/分化状態が、放射線感受性に与える影響に関しては、ほとんど研究されてこなかった。本研究は、三次元癌細胞初代培養系CTOS（Cancer Tissue-Originated Spheroid）法を用いて分化型腺癌の放射線耐性メカニズムを検討することを目的としている。CTOSは分化型腺癌の形質を保持しており、大腸癌CTOSの場合、培養条件の違いによってLGR5やEpHB3などの幹細胞性マーカー遺伝子の発現が変化する。CTOSを用いることで、同一腫瘍内における分化度の違いによる放射線感受性の差を検討することが可能となる。大腸癌CTOSを用いてX線照射後のCTOSの再増殖を調べると、9Gy照射後の再増殖にはCTOS間で大きなheterogeneityが存在した。我々は「幹細胞性/分化状態のゆらぎが放射線感受性に影響する」という仮説を立て、大腸がんの分化状態に影響を与える可能性のある薬剤を用いて放射線感受性への影響を検討した。その結果、Wnt阻害剤が放射線照射後のCTOSの再増殖を抑制することを見出した。つまり、放射線照射後に再増殖する細胞はWntシグナルが高い細胞であることが示唆された。また、HDAC阻害剤も9Gy照射後のCTOSの再増殖を完全に抑制した。HDAC阻害剤のCTOSの遺伝子発現への影響を検討したところ、DNA修復にかかわる遺伝子群に加えて、LGR5やASCL2などの腸管上皮細胞の幹細胞マーカーの遺伝子発現が著しく低下していた。これらのことから、分化状態の揺らぎは分化型腺癌の放射線感受性に影響を与えることが示唆された。
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