肺移植後慢性拒絶反応の病態解明とIL-17を介した新規治療法の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10418
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 松田 安史 東北大学, 大学病院, 助教 (00455833)
• 研究分担者: 桜田 晃 東北大学, 加齢医学研究所, 准教授 (60360872) ; 野田 雅史 東北大学, 大学病院, 講師 (70400356) ; 渡邉 龍秋 東北大学, 加齢医学研究所, 非常勤講師 (70636034) ; 岡田 克典 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (90323104) ; 星川 康 藤田医科大学, 医学部, 教授 (90333814)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 肺移植 / 慢性拒絶反応 / リンパ新生 / 肺内気管移植モデル / IL-17

研究実績の概要

近年肺移植数は著明に増加しているが、肺移植後5年生存率は55%と長期予後は必ずしも良くない。長期予後を悪化させる主要因は bronchiolitis obliterans syndrome(BOS)と呼ばれる肺移植後慢性拒絶反応であり、予後改善のためBOSの制御が必須である。一方、IL-17はリンパ新生(lymphoid neogenesis)を伴った慢性炎症において炎症性細胞からcytokineやchemokineの産生を誘導する因子として注目されている。BOSを来した肺ではlymphoid neogenesisの形成とそれに引き続く繊維化があり、IL-17を介してlymphoid neogenesisを制御することで、BOSを抑制することを目的とした。ヒト肺移植後慢性拒絶反応であるbronchiolitis obliterans syndrome(BOS)の病態は、 肺内で生じるリンパ新生(lymphoid neogenesis)と 細気管支の線維化による気道閉塞である。この病態のモデルとして、ドナーの気管をレシピエントの肺内に移植するマウス肺内気管移植モデルを使用した。IL-17を産生するTh17細胞を抑制するものとしてabataceptを用いて、肺内気管移植されたレシピエントマウスを治療し、移植気管の閉塞、lymphoid neogenesisの状態を検討し、IL-17阻害剤がBOSに対する新たな治療薬となりえるか検討した。移植気管周囲のlymphoid neogenesisを計測したところ、control群に比較してIL-17阻害剤による治療を行なった群で有意に抑制された。したがって、BOSによる気管支周囲のリンパ新生lymphoid neogenesisを抑制し、IL-17阻害剤が新たなBOSの治療薬の候補となることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Detection of engraftment of donor-derived antibody producing cells in a lung transplant recipient by anti-cytomegalovirus IgG avidity test (2019)
  • 著者名/発表者名: Koshizuka Tetsuo、Matsuda Yasushi、Suzuki Hirotoshi、Kanno Ryoko、Ikuta Kazufumi、Kobayashi Takahiro、Kondo Takashi、Okada Yoshinori、Suzutani Tatsuo
  • 雑誌名: Transplant Immunology 巻: 53 ページ: 34～37
  • DOI: 10.1016/j.trim.2018.12.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation between the native lung volume change and postoperative pulmonary function after single lung transplantation for lymphangioleiomyomatosis: Evaluation of lung volume by three-dimensional computed tomography volumetry (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Hirotoshi、Oishi Hisashi、Noda Masafumi、Watanabe Tatsuaki、Matsuda Yasushi、Tominaga Junya、Sado Tetsu、Sakurada Akira、Kurosawa Hajime、Takase Kei、Okada Yoshinori
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 ページ: 0210975～0210975
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0210975
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sustained-Release Tacrolimus Stabilizes Decline of Forced Expiratory Volume in 1 Second Through Decreasing Fluctuation of Its Trough Blood Level (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Y.、Eba S.、Hoshi F.、Oishi H.、Sado T.、Noda M.、Sakurada A.、Watanabe T.、Niikawa H.、Akiba M.、Okada Y.
  • 雑誌名: Transplantation Proceedings 巻: 50 ページ: 2768～2770
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2018.03.039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Management of De Novo Mycobacterial Infection After Lung Transplantation Without Rifampicin: Case Series of a Single Institution (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H.、Matsuda Y.、Noda M.、Oishi H.、Watanabe T.、Sado T.、Yamada M.、Tamada T.、Okada Y.
  • 雑誌名: Transplantation Proceedings 巻: 50 ページ: 2764～2767
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2018.03.058
  • 査読あり
• [学会発表] CTLA4-Ig therapy attenuates bronchiolitis obliterans after mouse Intrapulmonary tracheal Transplantation model through possibility of effect LAG-3 Tregs (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamato Suzuki, MD, Hisashi Oishi, MD, PhD, Masahiko Kanehira, PhD, Yasushi Matsuda, MD, PhD, Tetsu Sado, MD, PhD, Funahashi Jun-ichi PhD, Akira Sakurada MD, PhD, Yoshinori Okada, MD, PhD
  • 学会等名: ISHLT
  • 国際学会
• [学会発表] Sequential single lung transplantation after contra-lateral single lung transplantation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Matsuda1)2), Hisashi Oishi1), Fumihiko Hoshi1), Shunsuke Eba1), Tetsu Sado1), Masafumi Noda1), Akira Sakurada1), Miki Akiba2) Yoshinori Okada1)
  • 学会等名: ECTTA
  • 国際学会